الجين mthfr 677 هو طفرة متجانسة الزيجوت. جينات دورة الفولات MTHFR، MTRR

لا تعتبر تعدد الأشكال سببًا مباشرًا وإجباريًا لتطور المرض ، ولكنها قد تسبب خطرًا أكبر أو أقل لتطوره تحت تأثير العوامل الخارجية المختلفة.

لذلك ، في ظل وجود تعدد الأشكال ، فإنهم يبلغون عن زيادة خطر الإصابة بالمرض في حالة النقل متغاير الزيجوت أو متماثل الزيجوت لتعدد الأشكال. يتم قياس خطر الإصابة بمرض من خلال نسبة الأرجحية أو (نسبة الأرجحية).
في أوروبا ، عيادة رسمية الاختبارات الجينيةالطفرات في الجينات: FV (لايدن) ، F2 (البروثرومبين) ، PAI-1 ، MTHFR.

طفرة ليدن 1691 G-> عامل تجلط V (F5)

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة.عامل التخثر V أو عامل التخثر V هو عامل مساعد للبروتين في تكوين الثرومبين من البروثرومبين. يعد تعدد الأشكال G1691A Leiden (استبدال الأحماض الأمينية Arg (R) -> Gln (Q) في الموضع 506 ، المعروف أيضًا باسم "طفرة Leiden" أو "Leiden") مؤشرًا على خطر الإصابة بتجلط وريدي. هذه الطفرة (النوكليوتيدات المفردة) لعامل الترميز الجيني V لتخثر الدم تمنح مقاومة الشكل النشط للعامل الخامس للإجراء المهين للأنزيم التنظيمي المتخصص ، البروتين C ، مما يؤدي إلى فرط التخثر. وفقًا لذلك ، يزداد خطر الإصابة بجلطات الدم. معدل انتشار الطفرة في السكان من النوع الأوروبي هو 2-6 ٪.

خطر تجلط الأوردة العميقة(DVT): أعلى بمقدار 7 مرات في ناقلات الزيجوت غير المتجانسة لطفرة ليدن لجين F5 Arg506Gln و 80 مرة أعلى في الزيجوت المتماثلة الزيجوت. يمكن تقسيم العوامل الإضافية التي تؤثر على تطور الإصابة بجلطات الأوردة العميقة إلى 3 مجموعات.

ل أولاًتتضمن مجموعة العوامل تغيرًا في الحالة الهرمونية:

- يزيد استخدام موانع الحمل الفموية من خطر الإصابة بجلطات الأوردة العميقة بمقدار 30 مرة في الزيجوت المتغاير ، 100 مرة في النقل متماثل اللواقح.

- الحمل - خطر الإصابة بجلطات الأوردة العميقة 16 مرة.

- العلاج بالهرمونات البديلة - يزيد المخاطر بمقدار 2-4 مرات.

شركة ثانيةمجموعة من العوامل تشمل تلف الأوعية الدموية:

- تزيد القسطرة الوريدية المركزية من خطر الإصابة بجلطات الأوردة العميقة بمقدار 2-3 مرات

- التدخلات الجراحية - 13 مرة.

ل ثالثمجموعة من العوامل تشمل عدم الحركة: الراحة في الفراش والرحلات الجوية الطويلة. هنا يلاحظ فقط زيادة في المخاطر ، ولكن يجب أن تكون الإحصائيات أكثر اكتمالا:

- تزيد الأمراض المعدية والأورام أيضًا من خطر الإصابة بجلطات الأورام العميقة. يزداد خطر الإصابة بالسكتة الدماغية عند النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 18 و 49 عامًا مع طفرة لايدن بمقدار 2.6 مرة ويزيد بنسبة 11.2 مرة عند تناول موانع الحمل الفموية.

مؤشرات للتحليل. تجلط الدم الوريدي ، تطور أمراض الانسداد التجلطي في سن مبكرة ؛ الطبيعة المتكررة للجلطات الدموية. التاريخ العائلي لأمراض القلب والأوعية الدموية ، العلاج بالهرمونات البديلة ، موانع الحمل الهرمونية ، الإجهاض ، قصور الجنين ، موت الجنين داخل الرحم ، التسمم ، التأخير نمو الجنين، انفصال المشيمة ، المرضى الذين يستعدون لعمليات البطن الكبرى (الأورام الليفية الرحمية ، العملية القيصرية ، كيسات المبيض ، إلخ).

البيانات السريرية.يزيد وجود طفرة لايدن من احتمالية الإصابة بعدد من مضاعفات الحمل:

- الإجهاض المبكر (الخطر يزيد 3 مرات) ،

- تأخر نمو الجنين

- تسمم متأخر (تسمم حملي) ،

- قصور الجنين.

يمكن أن يؤدي الميل المتزايد لتكوين الخثرة إلى الجلطات الدموية الشريانية واحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية. يزيد وجود طفرة لايدن من خطر الإصابة بالخثار الوريدي الأولي والمتكرر بمقدار 3-6 مرات على الأقل.

توضح الأمثلة التالية ارتباط الطفرة بأنواع مختلفة من الخثار وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى.

أجريت دراسة على أكثر من 300 مريض يعانون من الانصمام الخثاري الوريدي (VTE) على مدى 8 سنوات في عدة مراكز ، حيث تم العثور على زيادة بنسبة 3.7 أضعاف في خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية في وجود طفرة لايدن. في دراسة أخرى ، تمت دراسة مرضى الانصمام الخثاري الوريدي لمدة 68 شهرًا. خلال هذا الوقت ، عانى 14 ٪ من المرضى من تكرار VTE. تؤدي طفرة العامل الخامس لايدن إلى زيادة خطر تكرار الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية بمقدار أربعة أضعاف. يوصى بعلاج أطول مضادًا لتخثر الدم للمرضى الذين يعانون من VTE مع طفرة Leiden مقارنة بالمرضى الذين يعانون من العامل V.
وتجدر الإشارة إلى أن خطر الإصابة بالخثار الوريدي يزداد بشكل كبير (زيادة 8 أضعاف) إذا كان المريض ، بالإضافة إلى طفرة العامل الخامس لايدن ، لديه أيضًا طفرة T في تعدد الأشكال C677T من جين اختزال ميثيل تتراهيدروفولات.

واحد من أخطر المضاعفاتموانع الحمل الهرمونية هي التخثر والانصمام الخثاري. العديد من النساء اللواتي يعانين من هذه المضاعفات هن حاملات متغايرة الزيجوت لطفرة ليدن (النمط الجيني G / A). على خلفية تناول موانع الحمل الهرمونية ، يزداد خطر الإصابة بتجلط الدم بمقدار 6-9 مرات. النساء اللواتي يستخدمن موانع الحمل الهرمونية ولديهن طفرة ليدن متماثلة اللواقح (النمط الجيني A / A) أكثر عرضة للإصابة بتجلط الجيوب المخية (TCS) بأكثر من 30 مرة من النساء اللواتي ليس لديهن هذه الطفرة.

تم تلخيص البيانات النهائية لدراسة مبادرة صحة المرأة Estrogen Plus Progestin حول حدوث الخثار الوريدي أثناء العلاج بالهرمونات البديلة (HRT). شملت الدراسة 16608 امرأة بعد سن اليأس تتراوح أعمارهن بين 50 و 79 وتم متابعتهن من 1993 إلى 1998. في غضون 5 سنوات. أدى وجود طفرة لايدن إلى زيادة خطر الإصابة بالتخثر في العلاج بهرمون الاستروجين والبروجستيرون بما يقرب من 7 مرات مقارنة بالنساء غير المصابات بهذه الطفرة. لم يؤثر وجود الطفرات الجينية الأخرى (البروثرومبين 20210A ، اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات C677T ، العامل الثالث عشر Val34Leu ، PAI-1 4G / 5G ، العامل V HR2) على العلاقة بين العلاج التعويضي بالهرمونات وخطر الإصابة بالتجلط الوريدي. أظهر تحليل لأكثر من عشر دراسات مستقلة أنه بين المرضى الذين أصيبوا باحتشاء عضلة القلب قبل سن 55 ، كان انتشار طفرة لايدن أعلى بشكل ملحوظ. يزيد متوسط ​​خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب بمقدار 1.5 مرة. علاوة على ذلك ، تؤدي طفرة لايدن إلى زيادة عدد المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب بمقدار 2.8 ضعفًا.

تعدد الأشكال 20210 G-> A من البروثرومبين

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة.يعتبر البروثرومبين (عامل التخثر II أو F2) أحد المكونات الرئيسية لنظام تخثر الدم. أثناء الانقسام الأنزيمي للبروثرومبين ، يتشكل الثرومبين. هذا رد الفعلهي المرحلة الأولى في تكوين جلطات الدم. يتميز تحور جين البروثرومبين G20210A باستبدال النوكليوتيدات الجوانين (G) بالنيوكليوتيدات الأدينين (A) في الموضع 20210. بسبب زيادة التعبير عن الجين المتحور ، يمكن أن يكون مستوى البروثرومبين واحد ونصف إلى اثنين مرات أعلى من المعتاد. يتم توريث الطفرة بطريقة وراثية سائدة. هذا يعني أن أهبة التخثر تحدث حتى في ناقل متغاير الزيجوت من الجين المتغير (G / A).

أمراض الانسداد التجلطي(TE) ناتجة عن اضطرابات في نظام تخثر الدم. تؤدي هذه الاضطرابات أيضًا إلى أمراض القلب والأوعية الدموية. يعد النمط الجيني G / A مؤشرًا على خطر الإصابة بتجلط الدم واحتشاء عضلة القلب. عندما يحدث تجلط الدم ، غالبًا ما تحدث طفرة 20210A بالاشتراك مع طفرة لايدن. النمط الجيني G / A الموضع 20210 من جين البروثرومبين هو عامل خطر لنفس المضاعفات المرتبطة بطفرة لايدن.
حاملات الزيجوت غير المتجانسة للجين هي 2-3 ٪ من ممثلي العرق الأوروبي.
يزداد خطر الإصابة بجلطات الأوردة العميقة في ناقلات الأليل الطافر (A) من الجين F2 بمقدار 2.8 مرة. يؤدي الجمع بين طفرة البروثرومبين وطفرة ليدن إلى زيادة المخاطر.
وفقًا لتوصيات أطباء التوليد وأمراض النساء (المملكة المتحدة ، 2000) ، فإن التحليل الجيني السريري لـ FV والبروثرومبين 20210 مناسب بسبب المخاطر المختلفة للزيجوت متجانسة الزيجوت ومتغايرة الزيجوت.

يميز بين عالي جداً وعالي ومتوسط درجة المخاطرةالخثار الوريدي عند النساء الحوامل:

– عاليدرجة الخطر لدى النساء اللواتي لديهن تاريخ فردي وعائلي من تجلط الدم ومتماثل اللواقح لطفرة لايدن ، طفرة البروثرومبين G20210A ، أو مزيج من هذه الطفرات. يُظهر هؤلاء المرضى علاجًا مضادًا للتخثر باستخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي من بداية الثلث الثاني من الحمل إلى منتصفه.

– واسطةدرجة الخطر لدى النساء اللواتي لديهن تاريخ عائلي من تجلط الدم ومتغاير الزيجوت لطفرة لايدن أو طفرة G20210A ، في هذه الحالة ، لا يشار إلى العلاج المضاد للتخثر.

مؤشرات للتحليل.احتشاء عضلة القلب ، ارتفاع مستويات البروثرومبين في الدم ، تاريخ مرض الانسداد التجلطي ، تقدم عمر المريض ، الإجهاض ، قصور الجنين ، موت الجنين داخل الرحم ، التسمم ، تأخر نمو الجنين ، انفصال المشيمة ، المرضى الذين يستعدون لعمليات البطن الكبرى (الأورام الليفية الرحمية ، العمليات القيصرية ، كيسات المبيض ، إلخ) ، التدخين.

البيانات السريرية. أظهرت دراسة أجريت على 500 مريض يعانون من احتشاء عضلة القلب و 500 متبرع سليم زيادة خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب بأكثر من خمسة أضعاف في المرضى الذين يعانون من النمط الجيني 20210A الذين تقل أعمارهم عن 51 عامًا. أظهر التحليل الجيني لمجموعة المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الأول (الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 44 عامًا) أن البديل 20210A يحدث أربع مرات أكثر من المجموعة الصحية ، وهو ما يتوافق مع زيادة قدرها 4 أضعاف في خطر احتشاء عضلة القلب. كان احتمال الإصابة بنوبة قلبية مرتفعًا بشكل خاص في وجود عوامل خطر أخرى لأمراض القلب والأوعية الدموية. على سبيل المثال ، يزيد التدخين بوجود النمط الجيني 20210A من خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب بأكثر من 40 مرة. تعد الطفرة 20210A عامل خطر مهمًا لاحتشاء عضلة القلب المبكر.

في دراسة أجريت على مرضى لديهم تاريخ عائلي للإصابة بالخثار الوريدي ومجموعة تحكم من المتبرعين الأصحاء ، وجد أن الطفرة 20210A تؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالخثار الوريدي بمقدار ثلاثة أضعاف. يزداد خطر الإصابة بالخثار الوريدي لجميع الأعمار ولكلا الجنسين. أكدت هذه الدراسة أيضًا وجود علاقة مباشرة بين وجود طفرة 20210A وارتفاع مستويات البروثرومبين في الدم.

في المستشفيات العلاجية ، حيث يسود مرضى القلب والأوعية الدموية ، يحدث TE في شكل انسداد رئوي في 15-30٪ من الحالات. في كثير من الحالات ، تكون TEs السبب المباشر للوفاة ، خاصة في مرضى السرطان بعد الجراحة. لقد ثبت أن معدل الوفيات بين مرضى السرطان في وجود TE يزيد عدة مرات ، في حين أن عدد TEs يتجاوز القيم المتوسطة. ربما ينبغي البحث عن أسباب نمو TE في مرضى السرطان في العلاج المستمر ، بما يتعارض مع الاستعداد الوراثي للمريض. هذا لا ينطبق فقط على مرضى السرطان. وفقًا لتقارير ما بعد الوفاة ، تظهر علامات مرض الانسداد التجلطي على 60٪ من المرضى الذين يموتون في المستشفيات العامة.

إن معرفة الخصائص الوراثية للمريض لن تسمح فقط بتقييم مخاطر الإصابة بالظروف التي تهدد الحياة ، ولكن أيضًا لتحديد طرق الوقاية والعلاج بشكل صحيح ، وكذلك إمكانية استخدام بعض الأدوية.

المتغير الحراري A222V (677 C-> T) من اختزال methylenetetrahydrofolate

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة.يلعب اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات (MTHFR) دورًا رئيسيًا في استقلاب حمض الفوليك. يحفز الإنزيم اختزال 5،10-methylenetetrahydrofolate إلى 5-methyltetrahydrofolate. هذا الأخير هو الشكل النشط لحمض الفوليك الضروري لتكوين ميثيونين من الهوموسيستين وكذلك - S-adenosylmethionine ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في عملية مثيلة الحمض النووي. لا يؤدي نقص MTHFR إلى تعزيز التأثيرات المسخية (إتلاف الجنين) فحسب ، بل يؤدي أيضًا إلى إحداث تأثيرات مطفرة (ضارة بالحمض النووي). في هذه الحالة ، يحدث تعطيل للعديد من الجينات الخلوية ، بما في ذلك الجينات الورمية. هذا هو أحد أسباب اهتمام أطباء الأورام بالمتغيرات الجينية لـ MTHFR. الحمض الأميني الحمض الأميني هو وسيط في تخليق الميثيونين. تؤدي انتهاكات إنزيم MTHFR إلى التراكم المفرط للهوموسيستين في بلازما الدم - فرط الهوموسيستين في الدم.

يقع جين MTHFR على الكروموسوم 1p36.3. من المعروف أن حوالي عشرين طفرة في هذا الجين تعطل وظيفة الإنزيم. الطفرة الأكثر دراسة هي البديل الذي يتم فيه استبدال النوكليوتيدات السيتوزين (C) في الموضع 677 بالثيميدين (T) ، مما يؤدي إلى استبدال بقايا حمض أميني ألانين بمخلفات فالين (الموضع 222) في موقع ربط الفولات . يشار إلى مثل هذا تعدد الأشكال MTHR باسم طفرة C677T. في الأفراد المتماثلين لهذه الطفرة (النمط الجيني T / T) ، لوحظ قابلية MTHFR للحرارة وانخفاض نشاط الإنزيم إلى حوالي 35 ٪ من القيمة المتوسطة. بشكل عام ، في سكان العالم ، تنتشر الطفرة 677T من جين MTHFR على نطاق واسع بين ممثلي العرق الأوروبي (القوقازي). تمت دراسة ترددات طفرتين رئيسيتين (C677T و A1298C) في سكان الولايات المتحدة. ظهر وجود T / T متماثل الزيجوت في 10-16 ٪ من الأوروبيين و 10 ٪ من الأشخاص من أصل إسباني ، وكانت ناقلات الزيجوت غير المتجانسة لهذا الجين ، على التوالي ، 56 و 52 ٪ من الأشخاص الذين تم فحصهم ، أي لوحظ وجود متغير 677T (الأنماط الجينية C / T أو T / T) في 62-72 ٪ من الحالات. تم الحصول على نتائج مماثلة لعينات السكان الأوروبية. يرتبط تعدد الأشكال C677T بأربع مجموعات على الأقل من الأمراض متعددة العوامل: أمراض القلب والأوعية الدموية وعيوب الجنين والورم الحميد القولون والمستقيم وسرطان الثدي والمبيض.

مؤشرات للتحليل.ارتفاع مستويات الحمض الأميني في الدم (فرط الهوموسيستين في الدم) ، أمراض القلب والأوعية الدموية (على وجه الخصوص ، أمراض القلب التاجية (CHD) واحتشاء عضلة القلب) ، وتصلب الشرايين ، وتصلب الشرايين. متلازمة الفوسفوليبيد. العلاج الكيميائي للسرطان قبل الحمل أو أثناءه. الاستعداد العائلي لمضاعفات الحمل المؤدية إلى تشوهات خلقية: عيوب الجهاز العصبيالجنين ، انعدام الدماغ ، تشوهات الهيكل العظمي للوجه (الحنك المشقوق ، الشفة المشقوقة) ، موت الجنين قبل الولادة. داء السلائل المعوي ، ورم غدي القولون والمستقيم مع استهلاك الكحول ، وسرطان المستقيم. استعداد الأسرة للإصابة بالسرطان ، وجود طفرات في جينات BRCA. خلل التنسج العنقي ، خاصةً مع عدوى فيروس الورم الحليمي.

البيانات السريرية. غالبًا ما تؤدي العيوب في هذا الجين إلى أمراض مختلفة مع مجموعة واسعة من الأعراض السريرية: التخلف العقلي والجسدي ، والوفاة قبل الولادة أو تشوه الجنين ، وأمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض التنكسية العصبية ، والسكري ، والسرطان ، وغيرها. يعاني حاملو الزيجوت المتغايرة C / T من نقص حمض الفوليك أثناء الحمل ، مما قد يؤدي إلى عيوب الأنبوب العصبي في الجنين. يزيد التدخين من تأثير الطفرة. إن حاملي اثنين من أليلات T / T (حالة متماثلة اللواقح) معرضون بشكل خاص لخطر الإصابة بآثار جانبية عند تناول الأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي للسرطان.

فرط الهوموسستئين في الدم (HH) هو عامل خطر مستقل لتصلب الشرايين وتصلب الشرايين (بغض النظر عن فرط شحميات الدم ، ارتفاع ضغط الدم ، داء السكري ، إلخ). ثبت أن 10٪ من مخاطر الإصابة بتصلب الشرايين التاجية ترجع إلى زيادة مستوى الهوموسيستين في بلازما الدم. في دراسة لمجموعة من المرضى الذين يعانون من HH ومجموعة من المتبرعين الأصحاء ، تم العثور على الشكل المتماثل اللواقح 677T في 73 ٪ من المرضى الذين يعانون من HH وفقط في 10 ٪ من المتبرعين الأصحاء. يؤدي وجود الشكل المتماثل اللواقح 677T إلى زيادة خطر الإصابة بـ HH بمقدار 10 أضعاف تقريبًا. المرضى الذين يعانون من HH لديهم أيضًا مستويات أقل من حمض الفوليك وفيتامين B12 ، ويستهلكون المزيد من القهوة ، ويدخنون بشكل متكرر أكثر من المتبرعين الأصحاء. عادة ، يكون مستوى الهوموسيستين هو 5-15 ميكرو مول / لتر ، ومستوى مرتفع بشكل معتدل هو 15-30 ميكرو مول / لتر. في حالة HH الشديدة ، يمكن زيادة مستويات الهوموسيستين بمقدار 40 ضعفًا. يعزو الباحثون سبب الأشكال الشديدة من HH إلى طفرات وعوامل أخرى - طفرة متماثلة اللواقحمن جين Cb S ، تعتبر I278T و G307S الأكثر شيوعًا ، على الرغم من تكرار ظهورها في دول مختلفةالأسباب المتغيرة للغاية والأقل شيوعًا لفرط HH الشديد هي النمط الجيني MTHFR T / T ، ونقص الميثيونين synthetase ، وضعف نشاط الميثيونين المركب بسبب الاضطرابات الوراثية في التمثيل الغذائي لفيتامين B12. يمكن إجراء تصحيح HH عن طريق تناول العوامل المساعدة اللازمة لعملية التمثيل الغذائي للهوموسيستين (حمض الفوليك والفيتامينات B12 و B1 و B6 (ميزات العلاج HH بالفيتامينات). في ناقلات T / T MTHFR ، مع إن تناول الفولات الأمثل ، يرتفع مستوى الهوموسيستين بشكل معتدل (يصل إلى 50٪). على الرغم من أن الجمع بين 2.5 ملغ من حمض الفوليك و 25 ملغ من فيتامين ب 6 و 250 ميكروغرام من فيتامين ب 12 في اليوم من المعروف أنه يقلل من تطور تصلب الشرايين في حالات الإصابة الشديدة ( تقاس باللويحة السباتية) ، يبقى أن يتم تأكيد ما إذا كان العلاج بخفض الهوموسيستين يمنع حدوث مضاعفات كبيرة في الأوعية الدموية لدى الأفراد الذين يعانون من HH المعتدل.

تتضح أهمية مشكلة HH من حقيقة أن وزارة الصحة الأمريكية أوصت في عام 1992 بأن تأخذ النساء اللواتي يمكن أن يصبحن حوامل 400 ميكروغرام من حمض الفوليك يوميًا. تتطلب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تقوية حمض الفوليك في الحبوب بمستويات يمكن أن توفر 100 ميكروغرام إضافية في اليوم. ومع ذلك ، فإن الجرعة اليومية من حمض الفوليك المطلوبة لتعظيم الانخفاض في مستويات الهوموسيستين هي 400 ميكروغرام ، لذلك قد يكون هناك ما يبرر الجرعات العالية من مكملات حمض الفوليك.

يشمل التسبب في عيوب الأنبوب العصبي الخلقية ، على وجه الخصوص ، العوامل الوراثية والغذائية. في دراسة أجريت على 40 طفلاً من جنوب إيطاليا يعانون من عيب خلقي في الأنبوب العصبي والمتبرعين الأصحاء ، تبين أن التركيب الجيني 677C في الحالة المتماثلة اللواقح (C / C) يؤدي إلى زيادة مضاعفة في خطر الإصابة بالعيوب ، بينما إن طفرة T / T متماثلة اللواقح تتوافق مع تقليل المخاطر بمقدار عشرة أضعاف. في دراسة أجريت على عينة من سكان أيرلندا (395 مريضًا و 848 من الأصحاء) ، وجد أن حدوث متغير T يزداد في المرضى الذين يعانون من عيب خلقي في الأنبوب العصبي. من الصعب تحديد ما إذا كانت نتائج البحث المتضاربة هذه ناتجة عن تغيرات سكانية أو عوامل خطر أخرى لم تؤخذ في الاعتبار. لذلك ، ليس من الممكن بعد تحديد ما إذا كان البديل T هو عامل وقائي أو ، على العكس من ذلك ، عامل ممرض لهذا المرض. لوحظ زيادة في وتيرة النمط الجيني 677T ليس فقط في التسمم المتأخر (تسمم الحمل) ، ولكن أيضًا في مضاعفات الحمل الأخرى (انفصال المشيمة ، وتأخر نمو الجنين ، وموت الجنين قبل الولادة). يؤدي الجمع بين طفرة 677T وعوامل الخطر الأخرى إلى زيادة احتمالية حدوث إجهاض مبكر. عند دراسة العلاقة بين طفرة 677T وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وجد أن طفرة 677T متماثلة اللواقح تحدث كثيرًا في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية مقارنة بالمتبرعين الأصحاء. في المرضى الصغار الذين يعانون من نقص تروية الشرايين ، يحدث T / T متماثل 1.2 مرة في كثير من الأحيان.

أظهر تحليل إحصائي لـ 40 دراسة مستقلة (التحليل التلوي) للمرضى المصابين بمرض الشريان التاجي ، والذي يلخص بيانات 11162 مريضًا و 12758 متبرعًا أصحاء ، زيادة في خطر الإصابة بمرض الشريان التاجي بنسبة 1.16 مرة في وجود T / متماثل اللواقح. ت. ترتبط درجة الخطر المنخفضة بعدم تجانس عينات السكان التي تم تحليلها. في دراسة عينات السكان المتجانسة (الدراسات الفردية ، وليس التحليل التلوي) ، تكون تقديرات المخاطر أعلى من ذلك بكثير. وبالتالي ، فإن الاختلاف في ترددات T / T متجانسة الزيجوت في المرضى والمتبرعين الأصحاء يتوافق مع زيادة 3 أضعاف في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في سن مبكرة. يرتبط وجود طفرة 677T في جين MTHFR في المرضى الذين يعانون من متلازمة أضداد الشحوم الفوسفورية بالمسار المتكرر للتخثر.

تم العثور على علاقة محددة ، وإن كانت معقدة ، بين متغيرات MTHFR وتطور الحالات السرطانية والسرطانية في منطقة القولون والمستقيم. تمت دراسة مجموعة كبيرة من المرضى الذين يعانون من داء السلائل في الأمعاء الغليظة. تم تحديد مستويات حمض الفوليك في كرات الدم الحمراء ، جنبًا إلى جنب مع تقييم النمط الجيني C / T MTHFR. أظهرت النتائج السابقة وجود ارتباط بين مستويات حمض الفوليك المنخفضة وخطر الإصابة بالورم الغدي. أظهر التحليل متعدد المتغيرات أن التدخين وحالة الفولات والنمط الجيني MTHFR هي مكونات مهمة لخطر كبير للإصابة بالورم الغدي. تم العثور على هذا الخطر لتكون عالية جدا في الأفراد الذين يعانون من مستوى منخفضحمض الفوليك وحمل أليل 677T في صورة متجانسة أو متغايرة الزيجوت. أظهرت هذه البيانات تفاعلًا قويًا بين العوامل الغذائية والوراثية في تطور الحالات السرطانية.

تم طرح افتراضات مماثلة من قبل العلماء الذين فحصوا مجموعة كبيرة من مرضى سرطان القولون وأظهروا وجود علاقة مهمة بين خطر الإصابة بالسرطان وعمر المرضى ونقص الفولات المرتبط بالعمر والنمط الجيني T / T MTHFR. أظهرت دراسة أجريت على 379 مريضًا يعانون من الورم الحميد في القولون والمستقيم و 726 متبرعًا سليمًا أن الذكور الذين يحملون النمط الوراثي T / T والذين تناولوا الكثير من الكحول لديهم خطر الإصابة بالورم الحميد أعلى بمقدار 3.5 مرة. ومع ذلك ، يعتقد بعض الباحثين أنه بدون استهلاك الكحول كأحد عوامل الخطر ، فإن طفرة 677T هي عامل وقائي.

وهكذا ، أظهرت دراسة أجريت على مرضى سرطان القولون والمستقيم القريب أن وجود الزيجوت المتماثل T / T في المريض يؤدي إلى انخفاض بمقدار 2.8 ضعف في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. هذه النتائج تتطلب التحقق من السكان الآخرين. على الأرجح ، يمكن اعتبار أهمية MTHFR الخامل غير النشط متفاقمًا على خلفية عوامل الخطر الأخرى المدرجة ، لأن هذا العيب الجيني يمكن أن يقلل من استقرار الجينوم بسبب نقص ميثيل الحمض النووي. يؤثر تعدد الأشكال C677T على فعالية العلاج الكيميائي للسرطان. يستخدم الفلورويوراسيل على نطاق واسع للعلاج الكيميائي في سرطان القولون والمستقيم. زادت احتمالية وجود ديناميكيات إيجابية استجابة للعلاج الكيميائي لسرطان القولون والمستقيم في مريض لديه النمط الجيني 677T بمقدار ثلاث مرات تقريبًا. تشير النتائج إلى أن التنميط الجيني لتعدد الأشكال C677T سيسمح بتطوير دورات علاج كيميائي أكثر فعالية. ومع ذلك ، أظهرت دراسة لعينات صغيرة (تصل إلى 50) من مرضى سرطان الثدي أنه في وجود الزيجوت المتماثل T / T ، فإن خطر الآثار الجانبية عند استخدام الميثوتريكسات (مضاد الأيض الذي يرتبط تأثيره بتثبيط نشاط إنزيم MTHFR) يزيد عشرة أضعاف.

هناك القليل من الدراسات حول التركيب الجيني لـ MTHFR في سرطانات أمراض النساء. تمت دراسة تعدد الأشكال C677T لجين MTHFR في مجموعة كبيرة من النساء اليهوديات المصابات بسرطان الثدي والمبيض ، بما في ذلك الأشكال الوراثية المرتبطة بالطفرات في جينات BRCA. مع هذه الخلفية الجينية غير المواتية ، تبين أن وجود النمط الجيني T / T في المرضى كان عاملاً مهمًا في تفاقم المرض. كان تواتر النمط الجيني T / T أعلى بمرتين (33٪ مقابل 17٪ ، P = 0.0026) بين النساء المصابات بسرطان الثدي الثنائي وسرطان المبيض مقارنة مع المجموعة الرئيسية من المرضى. النساء مع النمط الجيني متغاير الزيجوتكان C / T لديه مخاطر أورام مزدوجة ، وفي المرضى الذين يعانون من النمط الوراثي T / T متماثل ، كان الخطر أعلى بثلاث مرات مقارنة بمجموعة التحكم. في الوقت نفسه ، أدى انخفاض تناول الفولات في الغذاء إلى زيادة المخاطر الوراثية بنسبة تصل إلى خمسة أضعاف تلك الموجودة في المجموعة الضابطة. أكد المؤلفون أيضًا حقيقة أن الإصابة بفيروس الورم الحليمي البشري (فيروس الورم الحليمي البشري) في المرضى هي أهم عامل خطر لتطوير خلل التنسج العنقي. في الوقت نفسه ، تم التأكيد على الأهمية الخاصة للجمع بين عدوى فيروس الورم الحليمي البشري مع متغير T / T لـ MTHFR.

تعدد الأشكال Arg353Gln (10976 G-> A) لعامل التخثر السابع (F7)

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة.في الحالة النشطة ، يتفاعل العامل السابع مع العامل الثالث ، مما يؤدي إلى تنشيط العاملين IX و X من نظام تخثر الدم ، أي أن عامل التخثر السابع يشارك في تكوين جلطة دموية. يؤدي المتغير 353Gln (10976A) إلى انخفاض في إنتاجية (التعبير) لجين العامل السابع وهو عامل وقائي في تطور الجلطة واحتشاء عضلة القلب. انتشار هذا المتغير في السكان الأوروبيين هو 10-20٪.

مؤشرات للتحليل.مخاطر احتشاء عضلة القلب والنتائج المميتة في احتشاء عضلة القلب ، مستوى عامل التخثر السابع في الدم ، تاريخ من أمراض الانسداد التجلطي.

البيانات السريرية. مستوى عاليرتبط عامل التخثر السابع في الدم بزيادة خطر الوفاة بسبب احتشاء عضلة القلب. تم تأكيد هذه البيانات حول الأهمية السريرية للطفرة من خلال الدراسات التي أجريت على مجموعات سكانية أوروبية أخرى. على وجه الخصوص ، يتوافق وجود متغير 10976A مع انخفاض خطر حدوث نتيجة قاتلة في احتشاء عضلة القلب.

في دراسة أجريت على مرضى تضيق الشريان التاجي واحتشاء عضلة القلب ، وجد أن وجود طفرة 10976A تؤدي إلى انخفاض مستوى العامل السابع في الدم بنسبة 30٪ وانخفاض مرتين في خطر الإصابة بعضلة القلب. احتشاء ، حتى في وجود تصلب الشرايين التاجية ملحوظ.

في مجموعة المرضى الذين لم يعانون من احتشاء عضلة القلب ، كان هناك زيادة في حدوث الأنماط الجينية المتغايرة والمتجانسة 10976A ، على التوالي G / A و G / G.

تعدد الأشكال -455 G-> الفيبرينوجين

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة.عند تلفها الأوعية الدمويةيتحول الفيبرينوجين إلى الفيبرين - المكون الرئيسي للجلطات الدموية (الجلطة). تترافق طفرة -455A فيبرينوجين بيتا (FGB) مع زيادة إنتاج (تعبير) الجين ، مما يؤدي إلى زيادة مستوى الفيبرينوجين في الدم ويزيد من احتمالية تجلط الدم. انتشار هذا المتغير في السكان الأوروبيين هو 5-10٪.

مؤشرات للتحليل. ارتفاع مستويات الفيبرينوجين في البلازما ، ارتفاع ضغط الدم ، تاريخ مرض الانسداد التجلطي ، السكتة الدماغية.

البيانات السريرية. يمكن أن يؤدي الميل المتزايد للتخثر إلى تجلط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية. يتم تحديد مستوى الفيبرينوجين في الدم من خلال عدد من العوامل ، بما في ذلك الأدوية والتدخين وتناول الكحول ووزن الجسم. ومع ذلك ، فإن الأنماط الجينية G و A تتوافق أيضًا مع اختلاف ملحوظ في مستويات الفيبرينوجين في الدم (10-30 ٪ وفقًا لدراسات مختلفة).

في دراسة أجريت على مجموعة من المتبرعين الأصحاء ، وجد أن الطفرة -455A تؤدي إلى زيادة محتوى الفيبرينوجين في الدم. في دراسة EUROSTROKE واسعة النطاق ، وجد أن خطر الإصابة بالسكتة الدماغية (الإقفارية أو النزفية) يزيد 2-3 مرات مع زيادة محتوى الفيبرينوجين في الدم. يزداد الخطر بشكل أكبر مع ارتفاع الضغط الانقباضي (> 160 مم زئبق). يتم دعم هذه البيانات من خلال الدراسات التي أجريت على السكان غير الأوروبيين.

مع ارتفاع ضغط الدم ، فإن وجود النمط الجيني -455A يزيد من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية.

يتميز مرضى السكتة الدماغية مع النمط الجيني -455A بآفات متعددة البؤر: قد يكون لديهم ثلاثة أو أكثر من احتشاءات الأوعية الدموية الدماغية ، في المتوسط ​​، يزداد خطر الإصابة بالسكتة الدماغية بمقدار 2.6 مرة.

مع ارتفاع ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من طفرة ، يزداد خطر الإصابة بالسكتة الدماغية متعددة البؤر بأكثر من 4 مرات (فنلندا).

تعدد الأشكال - IIeMet (66 a-g) تحور إنزيم methionine synthetase reductase

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة.يقوم جين MTRR بتشفير إنزيم ميثيونين سينثاز ريدوكتاز (MCP) ، الذي يشارك في عدد كبير من التفاعلات الكيميائية الحيوية المرتبطة بنقل مجموعة الميثيل. تتمثل إحدى وظائف MCP في التحويل العكسي للهوموسيستين إلى ميثيونين. يشارك فيتامين ب 12 (كوبالامين) كعامل مساعد في هذا التفاعل.

يرتبط تعدد الأشكال I22M A-> G باستبدال الأحماض الأمينية في جزيء إنزيم MCP. نتيجة لهذا الاستبدال ، يتناقص النشاط الوظيفي للإنزيم ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة باضطرابات نمو الجنين - عيوب الأنبوب العصبي. يتفاقم تأثير تعدد الأشكال بسبب نقص فيتامين ب 12. عندما يتم دمج تعدد الأشكال I22M A-> G لجين MTRR مع تعدد الأشكال 677C-> T في جين MTHFR ، يزداد الخطر.

يؤدي تعدد الأشكال I22M A-> G لجين MTRR أيضًا إلى تفاقم فرط الهوموسيستين في الدم الناجم عن تعدد الأشكال 677C-> T في جين MTHFR. يزيد تعدد الأشكال A66G (Ile22Met) في جين MTRR في كل من المتغيرات متغايرة الزيجوت (AG) ومتماثل الزيجوت (GG) بشكل كبير من تركيز الهوموسيستين فقط عندما يقترن بالنمط الجيني MTHFR 677TT.

يزيد تعدد الأشكال MTRR 66 A-G من خطر إنجاب طفل مصاب بمتلازمة داون بمقدار 2.57 مرة. يؤدي الجمع بين الأشكال المتعددة في جينات MTHFR و MTRR إلى زيادة هذا الخطر إلى 4.08٪.

تعدد الأشكال - طفرة مثبط منشط البلازمينوجين (PAI) 675 5G / 4G 1

علم وظائف الأعضاء وعلم الوراثة. هذا البروتين (المعروف أيضًا باسم SERPINE1 و PAI-1) هو أحد المكونات الرئيسية لنظام البلازمينوجين البلازمين الحالة للتخثر. PAI-1 يثبط نشاط الأنسجة والبلازمينوجين urokinase. وفقًا لذلك ، يتم تشغيل PAI-1 دور مهمفي الاستعداد المسبق لأمراض القلب والأوعية الدموية. البديل المتماثل من تعدد الأشكال 4G -675 4G / 5G هو عامل خطر لتطور الجلطة واحتشاء عضلة القلب. انتشار الشكل متماثل الزيجوت من هذا المتغير في سكان القوقاز هو 5-8 ٪. يختلف جين PAI-1 عن جميع الجينات البشرية المعروفة في استجابته القصوى للتأثيرات المجهدة. تم تحليل ارتباط أليل 4G متحولة مع زيادة خطر الإصابة بجلطات الأوردة العميقة في العديد من الدراسات ، لكن نتائجها متضاربة.

وفقًا للباحثين الروس (سانت بطرسبرغ) ، زاد خطر الإصابة بتجلط الدم في الأشخاص الذين لديهم تاريخ عائلي من أمراض القلب والأوعية الدموية في وجود الأليل 4G بمقدار 6 مرات. تم عرض ارتباط نقل تعدد الأشكال 4G مع الإجهاض المتكرر.

الجوانب السريرية. ينتج عن متغير 4G زيادة في التعبير عن الجين وبالتالي زيادة مستوى PAI-1 في الدم. وبالتالي ، يتم تثبيط نظام التخثر ويزيد خطر الإصابة بتجلط الدم.

في دراسة لعينات كبيرة من السكان (357 مريضًا و 281 متبرعًا سليمًا) ، وجد أن متغير 4G / 4G يزيد من خطر الإصابة بتجلط الدم بمعدل 1.7 مرة. كان الخطر المتزايد أعلى بكثير بالنسبة لمجموعات فرعية من المرضى الذين يعانون من تجلط الوريد البابي والتخثر اعضاء داخلية. ومع ذلك ، لم يتم العثور على ارتباطات ذات دلالة إحصائية لمجموعات فرعية من المرضى الذين يعانون من تجلط الأوردة العميقة أو جلطة دماغية أو شبكية. ارتبط متغير 4G بزيادة خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب. في ظل وجود متغير 4G في PAI-1 و L33P في جين ITGB3 ، زاد متوسط ​​الخطر الإحصائي لتطور احتشاء عضلة القلب بمقدار 4.5 مرة ؛ في الرجال ، زاد الخطر بمقدار 6 مرات في وجود هذين المتغيرين.

أظهرت دراسة أجريت على 1179 متبرعًا سليمًا وأقاربهم المقربين أن متغير 4G مرتبط بتاريخ عائلي من الشريان التاجي و / أو أمراض القلب. في هذه الدراسة السكانية الكبيرة ، كان متوسط ​​الخطر المتزايد في وجود الزيجوت المتماثل 1.6 ضعفًا. ترتبط متغيرات تعدد الأشكال 4G / 5G بشكل ملحوظ مع متوسط ​​مستويات الدم من PAI-1 في وجود السمنة. تم اقتراح أن تأثير متغير 4G مرتبط بالسمنة المركزية وليس السمنة المحيطية. نظرًا لأن المرضى الذين يعانون من السمنة المركزية معرضون بشكل خاص لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، فإن تأثير تعدد الأشكال على مستويات الدم PAI-1 قد يؤدي إلى زيادة إضافية في المخاطر.

مؤشرات للتحليلتعدد الأشكال. تجلط الوريد البابي ، الجلطة الحشوية ، احتشاء عضلة القلب ، التاريخ العائلي لاحتشاء عضلة القلب ، الشريان التاجي / أمراض القلب ، مستوى PAI-1 في الدم ، السمنة.

المادة 00818

قيمة التحليلات

F2: 20210 G> A

جين F2- البروثرومبين (العامل الثاني لتخثر الدم) ، يشفر سلائف الثرومبين.

وظيفة المنتج الجيني:البروثرومبين هو مقدمة للثرومبين ، وهو بروتين يحفز تكوين الخثرة. الطفرة F2: 20210 G> A موروثة بطريقة وراثية سائدة. حاملات الجين غير المتجانسة هي 2-3٪ من ممثلي العرق الأوروبي. إن البديل المتماثل للطفرة نادر جدًا. في حالة وجود طفرة في جين البروثرومبين ، يزداد تعبيره ، ونتيجة لذلك يتم الكشف عن كميات متزايدة من البروثرومبين الطبيعي كيميائيًا. بالمقارنة مع القاعدة ، يمكن تجاوز مستوى البروثرومبين بمقدار 1.5 - 2 مرة. عندما يحدث تجلط الدم ، غالبًا ما تحدث طفرة G20210A بالاشتراك مع طفرة لايدن.

مظهر من مظاهر النمط الجينيمع الأليلات "الخطرة" (G / A ، A / A): الطفرة هي عامل خطر للإجهاض ، وقصور الجنين ، وموت الجنين داخل الرحم في الأشهر الثلاثة الأولى ، وتسمم الحمل ، وتأخر نمو الجنين ، وانفصال المشيمة. تجلط الدم الوريدي ، زيادة خطر الوفاة بعد الجراحة. السكتة الدماغية الإقفارية ، تزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية بمقدار ثلاثة أضعاف.

بدون ميزات. G / A:زيادة التعبير الجيني. يزداد مستوى البروثرومبين في البلازما بنسبة 30٪ ، مما يؤدي إلى زيادة تكوين الثرومبين ويسبب خطرًا كبيرًا للإصابة بالجلطة. الخسائر الإنجابية المبكرة. أ / أ:زيادة التعبير الجيني. يزداد مستوى البروثرومبين في البلازما بنسبة 70٪ ، مما يؤدي إلى زيادة تكوين الثرومبين ويسبب خطرًا شديدًا للإصابة بالجلطة. الخسائر الإنجابية المبكرة.

F5: 1691 م> أ

جين F5- proaccelerin (العامل الخامس لتخثر الدم) ، يشفر العامل المساعد البروتين في تكوين الثرومبين والبروثرومبين.

وظيفة المنتج الجيني:عامل التخثر. يشكل العامل الخامس مع عوامل أخرى مركب البروثرومبيناز الذي يحول البروثرومبين إلى الثرومبين. وجود طفرة G1691A (عامل لايدن ، طفرة ليدن) يجعل العامل الخامس غير حساس للتثبيط بواسطة البروتين النشط C (مقاومة البروتين المنشط C) ، وهو أحد مضادات التخثر الفسيولوجية الرئيسية التي تحد من تجلط الدم. معدل حدوث أليلات "الخطر" هو 2-3٪. يتم توريث الطفرة بطريقة وراثية سائدة ، أي أن الميل المتزايد للتخثر يتجلى بالفعل في الحالة غير المتجانسة للجين (وجود جين متغير على كروموسوم واحد فقط ، على الكروموسوم الأول الآخر ، العامل V الجين لم يتغير).

مظهر من مظاهر النمط الجينيمع الأليلات "الخطرة" (G / A ، A / A): تخثر الأوردة السفلية ، الانسداد الرئوي ، الجلطة الوعائية الدماغية والسكتة الدماغية ، الجلطة الشريانية في سن مبكرة. الإجهاض المعتاد ، فقدان الجنين المتأخر (الثلث الثاني والثالث) ، تأخر نمو الجنين ، قصور المشيمة. يتعرض المرضى الحوامل الذين يحملون طفرة لايدن لخطر متزايد لتكوين خثرة في المشيمة. يتطور التجلط في وجود عوامل خطر إضافية: تناول موانع الحمل الهرمونية (يزيد خطر الإصابة بالتجلط 6-9 مرات) ، ووجود طفرات في جين MTHFR وجين البروثرومبين ، ووجود الأجسام المضادة لمضادات الفوسفوليبيد ، وزيادة الهوموسيستين المستويات.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: G / G:بدون ميزات. (غ / أ)و أ / أ:مقاومة البروتين C المنشط ، والذي عادةً ما يشق العامل الخامس النشط وبالتالي يمنع التوسع غير المنضبط لعملية تخثر الدم (مقاومة APC). بالنسبة إلى متماثلة الزيجوت ، يزيد خطر الإصابة بالتجلط الوريدي بنسبة 50-100 مرة.

مثفر: 677 درجة مئوية> T.

جين MTHFR

وظيفة المنتج الجيني:يعيد 5،10-ميثيلين تتراهيدروفولات إلى 5-ميثيل تتراهيدروفولات (محفز لتشكيل 5-ميثيل تتراهيدروفولات ، وهو أمر ضروري لتحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين). تم تعيين تعدد الأشكال MTHR قيد التحقيق على أنه طفرة C677T. يصاحب وجود طفرة زيادة في مستوى الهوموسيستين في الدم. معدل حدوث أليلات "خطر" C / T و T / T هو 30-40٪.

مظهر من مظاهر النمط الجينيمع الأليلات "الخطرة": انخفاض في النشاط الوظيفي للإنزيم ، وزيادة 3 أضعاف في خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية في سن مبكرة ، الجلطات الدموية. الإجهاض ، تسمم الحمل المتأخر ، تسمم الحمل ، انفصال المشيمة. وفاة الجنين قبل الولادة وتأخر النمو داخل الرحم والعيوب. خطر الإصابة بسرطان الثدي ، زيادة الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي.

بدون ميزات. C / T:انخفاض في النشاط الوظيفي للإنزيم حتى 65٪ من متوسط ​​القيمة. زيادة مستويات الهوموسيستين في البلازما. T / T:لوحظ القابلية الحرارية للإنزيم وانخفاض في نشاطه الوظيفي إلى 35 ٪ من متوسط ​​القيمة. ارتفاع ملحوظ في مستويات الهوموسيستين في البلازما أكثرمما كانت عليه في الزيجوت متغايرة الزيجوت). بالإضافة إلى ذلك ، في الأفراد متماثلي الزيجوت لهذه الطفرة ، هناك توزيع مضطرب للفولات في كريات الدم الحمراء ، معبرًا عنه في تراكم فورميل متعدد الجلوتامات من تتراجلوتامات ومشتقات الميثيل من رباعي هيدروفولات.

PAI-1: 675 5G> 4G

جين PAI1- السربين (مناهض لمنشط البلازمينوجين النسيجي).

وظيفة المنتج الجيني:وتتمثل الوظيفة الرئيسية في الحد من نشاط انحلال الفبرين في موقع السدادة المرقئة عن طريق تثبيط منشط البلازمينوجين في الأنسجة. ترجع انتهاكات نظام انحلال الفبرين في معظم الحالات إلى تعدد أشكال جين PAI-1 (675 5G> 4G) وعامل تخثر الدم XIII. تردد المتغيرات 5G / 4G و 4G / 4G هو 5-8٪.

مظهر من مظاهر النمط الجينيمع الأليلات "الخطرة": تؤدي زيادة مستوى PAI-1 في الدم إلى انخفاض نشاط تحلل الفبرين في الدم ، نتيجة لذلك ، إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم. من المعروف أن تثبيط انحلال الفيبرين غالبًا ما يؤدي إلى تعطيل عملية زرع الجنين وقد يكون أحد أسباب الإنهاء المبكر للحمل. تقليل احتمالية زرع الجنين أثناء التلقيح الاصطناعي. الإجهاض المعتاد ، زيادة خطر الإصابة بتسمم الحمل الشديد (2-4 مرات). نقص الأكسجة وتأخر النمو وموت الجنين. زيادة خطر الإصابة باضطرابات الشريان التاجي.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: 5G / 5G:بدون ميزات. 5G / 4G:زيادة طفيفة في مستوى PAI-1 في الدم ، انخفاض في نشاط تحلل الفبرين في الدم. 4G / 4G:في دماء الأشخاص الذين لديهم متغير 4G / 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى بكثير من تركيز الأشخاص الذين لديهم متغيرات 5G / 5G و 5G / 4G. كما اتضح أن متغير 4G / 4G لا يهيئ فقط لزيادة خطر الإصابة بالجلطات ، ولكن أيضًا للسمنة وزيادة مستويات الكوليسترول. زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم في نقص البروتين S.

بنك الخليج الأول: -455 غم> أ

جين FGB- الفيبرينوجين (العامل الأول لتجلط الدم).

وظيفة المنتج الجيني:تحت تأثير إنزيم الثرومبين من الفيبرينوجين ، يتشكل بروتين الفيبرين غير القابل للذوبان في المرحلة النهائية من تخثر الدم. يشار إلى تعدد الأشكال المدروس على أنه FGB: -455 G> A. تواتر أليلات "خطر" G / A و A / A - 5-10٪.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: G / G:بدون ميزات. (غ / أ)و أ / أ:الطفرة مصحوبة بزيادة التعبير الجيني ، مما يؤدي إلى زيادة مستوى الفيبرينوجين في الدم بنسبة 10-30٪ ويزيد من احتمالية حدوث جلطات الدم وتطور أمراض القلب والأوعية الدموية. يزيد بمقدار 2.6 مرة من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية مع الآفات متعددة البؤر. الإجهاض المعتاد ، قصور الجنين ، نقص الأكسجة الجنينية.

F7: 10976 G> A

جين F7- البروكونفيرتين ، أو الكولينجين (عامل التخثر السابع لتخثر الدم). في الحالة النشطة ، يتفاعل العامل السابع مع العامل الثالث ، مما يؤدي إلى تنشيط العاملين IX و X من نظام تخثر الدم ، أي أن عامل التخثر السابع يشارك في تكوين جلطة دموية. يؤدي المتغير G10976A إلى انخفاض في التعبير الجيني للعامل السابع وهو عامل وقائي في تطور تجلط الدم واحتشاء عضلة القلب (تقليل خطر احتشاء عضلة القلب بمقدار ضعفين). تواتر المتغيرات الجينية (الأليلات) G / A و A / A في سكان أوروبا هو 10-20 ٪.

مظهر من مظاهر النمط الجينيمع الأليلات "الخطرة": عند الأطفال حديثي الولادة ، أهبة نزفية ، نزيف من الجرح السري ، الغشاء المخاطي للأنف.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: G / G:بدون ميزات. G / A:انخفاض في التعبير الجيني للعامل السابع في الدم بنسبة 30٪ ، وانخفاض خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب ، وتفاقم مسار الهيموفيليا. أ / أ:انخفاض في التعبير عن جين العامل السابع في الدم بنسبة 5٪ ، انخفاض في خطر احتشاء عضلة القلب ، تفاقم مسار الهيموفيليا.

العامل XIII: G> T (Val34Leu)

جين F13A1- الفيبريناز (العامل الثالث عشر لتجلط الدم).

وظيفة المنتج الجيني:يشارك في تكوين الفيبرين غير القابل للذوبان ، وهو أساس تجلط الدم. الاستقرار جلطة الفيبرينتتمثل في زيادة قوتها الميكانيكية وحمايتها من التحلل. تردد الأليلات (المتحولة) G / T ، T / T - 12-20٪.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: G / G:بدون ميزات. جي / تيو T / T:انخفاض في مستوى العامل الثالث عشر في البلازما ، وهو انتهاك لبنية وخصائص جلطة الفيبرين ، والتي قد تكون سبب تأخر النزيف. زيادة خطر العلاج المضاد للتخثر. متلازمة النزف ، تدمي المفصل. تقليل مخاطر الإصابة بالخثار الوريدي.

ITGA2: 807 درجة مئوية> T.

جين ITGA2- α- انتجرين (مستقبلات الصفيحات للكولاجين).

وظيفة المنتج الجيني:يضمن تفاعل الصفائح الدموية مع جدار الأوعية الدموية التالف ، وهو شرط ضروريإدراج روابط لاحقة في نظام تخثر الدم ، وتواتر أليلات C / T و T / T هي 8 - 15٪.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: C / C:بدون ميزات. ج / تو T / T:يؤدي التغيير في البنية الأساسية للوحدة الفرعية إلى حدوث تغيير في خصائص المستقبلات ، مما يؤدي إلى زيادة معدل التصاق الصفائح الدموية. زيادة خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب (2.8 مرة) ، السكتة الدماغية. زيادة خطر تجلط الدم بعد العملية الجراحية ، تجلط الدم الوريدي. تطور أمراض الانسداد التجلطي.

ITGB3: (GpIIIa) 1565 T> C.

الجين ITGB3 – انتجرين (GpIIIa)(مستقبلات الفيبرينوجين الصفائح الدموية ، أو بروتين سكري الصفائح الدموية IIIa).

وظيفة المنتج الجيني:يشارك في تجميع الصفائح الدموية ، كونه أكثر مسؤولية عن التصاق الصفائح الدموية بالبنى تحت البطانية. يوفر تفاعل الصفائح الدموية مع الفيبرينوجين البلازمي ، مما يؤدي إلى تراكم سريع للصفائح الدموية ، وبالتالي إلى التخفيف اللاحق للسطح التالف للظهارة. يؤدي التغيير في خصائص المستقبل بسبب طفرة T1565C إلى فرط تراكم الصفائح الدموية.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: T / T:بدون ميزات. T / جو نسخة:زيادة تقارب الفيبرينوجين ، زيادة التصاق الخلية ، تراجع أكثر شدة لتجلط الفيبرين. قلة الصفيحات بعد نقل الدم. الجلطات الدموية. زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. زيادة خطر فقدان الجنين في وقت مبكر.

MTR: 2756A> G

جين MTR(سينسيز الميثيونين المعتمد على B12) ، يشفر تسلسل الأحماض الأمينية لإنزيم ميثيونين سينثيز ، أحد الإنزيمات الرئيسية لعملية التمثيل الغذائي للميثيونين. يحفز الإنزيم تكوين ميثيونين من الحمض الأميني عن طريق إعادة ميثيله (التحويل العكسي للهوموسيستين إلى ميثيونين). تردد الأليل A / G ، G / G هو 20-30٪.

بدون ميزات. اي جيو G / G:هناك انخفاض في النشاط الوظيفي للإنزيم ، زيادة في مستوى الهوموسيستين في الدم ، فرط الهوموسيستين في الدم. زيادة خطر الإصابة بمتلازمة داون (ولادة طفل مصاب بمتلازمة الكروموسومات بنمط نووي طبيعي للوالدين). انتهاك نمو الجنين: عدم إغلاق الأنبوب العصبي ، عزل الشفة المشقوقة والحنك. انخفاض في الهموسيستين في البلازما استجابة لزيادة حمض الفوليك الغذائي.

MTRR: 66A> G

جين MTRR(اختزال ميثيونين سينثيز). إنزيم مطلوب للحفاظ على نشاط سينسيز الميثيونين عن طريق المثيلة الاختزالية. في وجود طفرة ، ينخفض ​​النشاط الوظيفي للإنزيم. هناك زيادة في مستوى الهوموسيستين في الدم. تردد الأليلات A / G ، G / G يصل إلى 40-50٪.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: أ / أ:بدون ميزات. اي جيو G / G:انخفاض النشاط الوظيفي للإنزيم ، homocysteinemia ، خاصة في تركيبة مع تعدد الأشكال الجيني MTR: 2756A> G. عيوب في تطور الأنبوب العصبي. يعزز التأثير المرضي المرتبط بتعدد الأشكال الجيني MTHFR و MTR. دراسة 66A> G تعدد الأشكال لها قيمة تنبؤية في تقييم مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

مثفر: 1298 أ> ج

جين MTHFR(اختزال methylenetetrahydrofolate).

وظيفة المنتج الجيني:يعيد 5،10-ميثيلين تتراهيدروفولات إلى 5-ميثيل تتراهيدروفولات (محفز لتشكيل 5-ميثيل تتراهيدروفولات ، وهو أمر ضروري لتحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين). تم تعيين تعدد الأشكال MTHR قيد التحقيق على أنه طفرة A1298C. انخفاض النشاط الوظيفي للإنزيم. خطر الإصابة بتجلط الدم. الإجهاض وتسمم الحمل في وقت متأخر. مع النمط الجيني C / C ، هناك خطر متزايد للإصابة بالأورام الجنينية.

الأنماط الجينية المحتملة والمظاهر السريرية: أ / أ:بدون ميزات. التكييف:إن الجمع بين تغاير الزيجوت للأليلات 677T و 1298 درجة مئوية لا يترافق فقط مع انخفاض في نشاط الإنزيم ، ولكن أيضًا مع زيادة تركيز الهوموسيستين في البلازما وانخفاض مستويات حمض الفوليك. نسخة:انخفاض في نشاط MTHFR إلى حوالي 60٪ من المعدل الطبيعي. قد يتسبب في انخفاض حمض الفوليك في البلازما أثناء الحمل.

كيف تجتاز الاختبارات في معامل CIR؟

لتوفير الوقت ، ضع طلبًا للتحليل في متجر على الانترنت! عند الدفع مقابل طلب عبر الإنترنت ، تحصل على خصم 10% للنظام بأكمله!

مواد ذات صلة