الطفرات متغايرة الزيجوت ومتماثلة اللواقح. صحة المرأة

HETEROZYGOTE HETEROZYGOTE

(من غير المتجانسة ... والزيجوت) ، كائن حي (خلية) ، تتحلل فيه الكروموسومات المتجانسة. الأليلات ( أشكال بديلة) من جين معين. تحدد الزيجوت غير المتجانسة ، كقاعدة عامة ، قابلية الكائنات الحية العالية للحياة ، وقدرتها الجيدة على التكيف مع الظروف البيئية المتغيرة ، وبالتالي فهي منتشرة على نطاق واسع في التجمعات الطبيعية. في التجارب ، يتم الحصول على G. عن طريق عبور متجانسة الزيجوت في ديسمبر. الأليلات. نسل مثل هذا الصليب متغاير الزيجوت لهذا الجين. يسمح لنا تحليل خصائص G. بالمقارنة مع متجانسات الزيجوت الأصلية بالاستنتاج حول طبيعة فك التفاعل. أليلات جين واحد (كاملة أو سيادة غير تامة، ination ، التكملة المتوازية). تم تحديد بعض الأليلات. يمكن أن تكون الجينات فقط في حالة متغايرة الزيجوت (طفرات مميتة متنحية ، طفرات سائدة ذات تأثير مميت متنحي). تغاير الزيجوت لمختلف العوامل المميتة في التحلل. تؤدي الكروموسومات المتجانسة إلى حقيقة أن نسل G. يمثله نفس G. هذه الظاهرة هي ما يسمى. يمكن للفتك المتوازن أن يخدم ، على وجه الخصوص ، كأساس لـ "تثبيت" تأثير التغاير ، وهو أمر ذو أهمية كبيرة في الصفحة س. الممارسة ، ولكن "ضاع" في عدد من الأجيال بسبب ظهور الزيجوت المتماثل. الشخص العادي لديه تقريبا. 20٪ من الجينات في حالة متغايرة الزيجوت. تحديد تغاير الزيجوت للأليلات المتنحية التي تسبب الأمراض الوراثية(أي تحديد حاملي هذا المرض) مشكلة مهمة للعسل. علم الوراثة. المصطلح "G." كما أنها تستخدم لإعادة ترتيب الكروموسومات (يتحدثون عن G. عن طريق الانقلاب ، والانتقال ، وما إلى ذلك). متى أليلة متعددةبالنسبة لـ G. ، يستخدم المصطلح "مركب" أحيانًا (من المركب الإنجليزي - مركب ، مركب). على سبيل المثال ، في وجود الأليل "العادي" A والمتحول a1 و a2 ، يُطلق على الزيجوت متغاير الزيجوت a1 / a2. مركب على عكس الزيجوت المتغاير A / a1 أو A / a2. (انظر HOMOZYGOTE).

.(المصدر: "Biological Encyclopedic Dictionary". رئيس التحرير M. S. Gilyarov ؛ هيئة التحرير: A. A. Babaev ، G.G. Vinberg ، G. A. Zavarzin and others - 2nd ed. ، المصححة.

متغاير الزيجوت

خلية أو فرد يختلف فيه الجينان اللذان يحددان سمة. وهذا هو ، الجينات الأليلية ( الأليلات) - الأب والأم - ليسا نفس الشيء. على سبيل المثال ، في تجارب G. مندللعبور أصناف البازلاء بألوان بذور مختلفة ، الأفراد متماثلون ل الجين السائداللون الأصفر ( أ) والأفراد متماثلي اللواقح لـ الجينات المتنحيةاللون الاخضر ( أ). جميع الهجينة التي تم الحصول عليها من الجيل الأول لها بنية وراثية آه، أي. كانت متغايرة الزيجوت. كانت بذورهم صفراء ، مثل بذور متماثلة الزيجوت للجين السائد.
تتيح المقارنة بين سمات الأفراد غير المتجانسين مع سمات الوالدين متماثلي الزيجوت دراسة أشكال مختلفة من التفاعل بين أليلات جين واحد (طبيعة الهيمنة ، وما إلى ذلك). بشكل عام ، يوفر تغاير الزيجوت للكائنات قدرة أكبر على البقاء والتكيف من الزيجوت المتماثل. يقارن متجانسة الزيجوت.

.(المصدر: "Biology. Modern Illustrated Encyclopedia." رئيس التحرير A.P. Gorkin ؛ M: Rosmen ، 2006.)

المرادفات:

شاهد ما هو "HETEROZYGOTE" في القواميس الأخرى:

متغاير الزيجوت ... قاموس التدقيق الإملائي

- (من غير المتجانسة ... والزيجوت) ، خلية أو كائن حي يحمل فيها الكروموسومات المتجانسة (المزدوجة) أشكالًا مختلفة (الأليلات) لجين معين. كقاعدة عامة ، هو نتيجة للعملية الجنسية (يتم إدخال أحد الأليلين بواسطة البويضة ، والآخر ... ... الموسوعة الحديثة

- (من غير المتجانسة ... والزيجوت) خلية أو كائن حي تحمل فيها الكروموسومات المتجانسة أشكالًا مختلفة (أليلات) لجين معين. تزوج متماثل الزيجوت ... قاموس موسوعي كبير

HETEROZYGOTE كائن حي له شكلين متباينين (الأليلات) من جين في زوج من الكروموسومات. في الحالات التي يكون فيها أحد الأشكال هو DOMINANT والآخر متنحي فقط ، يتم التعبير عن الشكل السائد في النمط الظاهري. انظر أيضا HOMOZYGOTE ... القاموس الموسوعي العلمي والتقني

تشير الأبحاث الحديثة إلى ذلك التهاب الوريد الخثاري الوراثي يمكن أن يؤدي إلى المضاعفات المعتادة ، مثل تسمم الحمل و.

أهبة التخثريسمى الميل لتكوين جلطات دموية (جلطات دموية). أهبة التخثريمكن أن تكون حالة مهددة للحياة إذا كانت الجلطة تمنع تدفق الدم. أهبة التخثرقد تكون موروثة ، ولكن قد تتفاقم وتسببها أسباب خارجية مثل الجراحة ، والسمنة ، والحمل ، واستخدام موانع الحمل الهرمونية ، ومتلازمة أضداد الفوسفوليبيد ، وارتفاع مستويات الهوموسيستين ، أو فترات طويلة من عدم الحركة.

تعدد الأشكال الجينيلا يؤدي بالضرورة إلى حالة المرض. تستمر هذه التغييرات في الحمض النووي في السكان. يمكن أن يكون التأثير على البروتينات التي يرمزون لها متغيرًا ، بل ومفيدًا في بعض الحالات. يختلف تواتر حدوث المتغيرات المختلفة لتعدد الأشكال من مجتمع إلى آخر ، مما يعكس التكيف القديم مع ظروف بيئية محددة.

يشتبه الأطباء في وجوده أهبة التخثرفي المرضى الذين عانوا من تجلط الدم في الماضي ، أو الذين عانى أقاربهم من حالات تجلط الدم ، والسكتة الدماغية ، والنوبات القلبية في سن مبكرة (حتى 40-50 سنة).

ومع ذلك ، كثير من الناس مع أهبة التخثرلا توجد أعراض ، أو تمر هذه الأعراض دون أن يلاحظها أحد بسبب الميل إلى أهبة التخثرلا يعبر عنه بقوة.

من بين العلامات الجينية الرئيسية للوراثة أهبة التخثرتشمل طفرة اختزال methylenetetrahydrofolate وطفرة Leiden وطفرة جين البروثرومبين G20210A و PAI-1.

بحث السنوات الأخيرةأظهر أنه في المرضى الذين يعانون من الإجهاض المتكرر ، يوجد واحد أو أكثر من الواسمات الجينية أكثر من السكان أهبة التخثر.

على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات ، تم العثور على وجود طفرة ليدن في 19 ٪ من المرضى الذين يعانون من الإجهاض ، بينما في المجموعة الضابطة ، تم العثور على طفرة ليدن في 4 ٪ فقط من النساء.

طفرة اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات

بدأت دراسة MTHFR في السبعينيات عندما عزل Kutzbach و Stockstad الإنزيم. كشفت الدراسات عن علاقة النقص الوراثي لهذا الإنزيم باضطرابات استقلاب الهوموسيستين. في نفس السنوات تقريبًا ، تبين أن الزيادة في مستوى الهوموسيستين هي عامل خطر مستقل لتطور مضاعفات الأوعية الدموية. بدأت الجهود لتوضيح الطبيعة الجينية لنقص MTHFR. أصبح استنساخ جين MTHFR في عام 1993 أساسًا لتحديد الطفرات المرتبطة بدرجات مختلفة من نقص هذا الإنزيم ، مما أدى إلى إطلاق الهوموسيستين الزائد في الدم.

يبلغ تواتر الزيجوت المتماثل حوالي 10-12 ٪ ، وتغاير الزيجوت - حوالي 40 ٪ في السباق الأوروبي. هناك اختلافات كبيرة بين الأعراق والأعراق. في أغلب الأحيان ، يوجد الجين في الأوروبيين ، أقله في الأفارقة السود ، والسكان الأصليين في أستراليا وسريلانكا.

في أوروبا ، يوجد أقل معدل تحور في الدول الاسكندنافية ، وأعلى معدل في الجنوبيين (البحر الأبيض المتوسط). بغض النظر عن المنطقة ، فإن وجود الأليل 677T يرتبط بزيادة في مستوى الهوموسيستين في البلازما ؛ في متماثلة الزيجوت ، يتم التعبير عن هذه الزيادة بأكثر من ذلك بكثير أكثرمما كانت عليه في الزيجوت متغايرة الزيجوت.

يشير التردد العالي للأليل 677T إلى أن حاملي هذه الطفرة قد يكون لديهم مزايا معينة في الانتقاء الطبيعي. يُفترض أنه أثناء الصيام ، يؤدي انخفاض نشاط MTHFR إلى انخفاض في إعادة ميثيل الهوموسيستين ، وبالتالي تجنب الجذور الأحادية الكربونية لعملية التمثيل الغذائي رباعي الهيدروفولات لتخليق الحمض النووي الريبي الحيوي والحمض النووي الريبي. وفقًا لفرضية أخرى ، فإن حاملي الأليل الطافر أقل عرضة للإصابة بسرطان القولون ، ونتيجة لذلك قد يزداد تواتر الطفرة في السكان تدريجيًا.

تهيئ طفرة 677T لتطور فرط الهوموسيستين في الدم المعتدل ، خاصة على خلفية انخفاض حالة الفولات. يؤدي هذا التفاعل بين الاستعداد الوراثي والعادات الغذائية إلى زيادة خطر الإصابة بعيوب الأنبوب العصبي في الجنين. لقد وجدت الدراسات زيادة في تواتر اكتشاف الأليل 677T بين الأمهات والآباء والأطفال عند اكتشاف عيب في الأنبوب العصبي في الجنين. تم العثور على ارتباط بين تردد الأليل 677T في السكان وتكرار عيوب الأنبوب العصبي.

في الوقت الحاضر ، تم إثبات ارتباط عيوب الأنبوب العصبي في الجنين بتماثل الزيجوت الأمومي للأليل 677T.. ومع ذلك ، فإن تطور عيوب الأنبوب العصبي بسبب انخفاض حالة الفولات لدى النساء الحوامل لا يرتبط دائمًا بالأليل 677T ، مما يشير إلى أهمية تناول كمية كافية من حمض الفوليك في الجسم أثناء الحمل. يرتبط الجمع بين الأليل 677T مع حالة انخفاض حمض الفوليك بخطر أكبر للإصابة بعيوب الأنبوب العصبي أكثر من وجود أي من هذين العاملين وحدهما.

النساء المصابات بالنمط الجيني 677TT عرضة لتطوير حالة نقص الفيتامينات. في النساء غير الحوامل المتماثلات لهذا الأليل ، يمكن العثور على نقص حمض الفوليك فقط في كريات الدم الحمراء ، وقد لا تتأثر مستويات حمض الفوليك في البلازما. ومع ذلك ، أثناء الحمل لدى النساء متماثلة اللواقح ، هناك انخفاض في تركيز الفولات ليس فقط داخل كريات الدم الحمراء ، ولكن أيضًا في بلازما الدم.

أظهرت الدراسات زيادة خطر الإصابة باعتلال الكلية عند النساء الحوامل المصابات بأمراض الأوعية الدموية. وهذا يتفق جيدًا مع البيانات المتعلقة بتأثير التركيزات العالية من الهوموسيستين في الدم مع خطر الإصابة باعتلال الكلية عند النساء الحوامل. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن تركيز الهوموسيستين في الدم يرتبط بتركيز الفبرونيكتين في الخلايا ، مما يشير إلى دور مهمالهموسيستين في تطوير الخلل البطاني أثناء الحمل. لوحظ زيادة في وتيرة أليل 677T ليس فقط في التسمم المتأخر (تسمم الحمل) ، ولكن أيضًا في مضاعفات الحمل الأخرى (انفصال المشيمة ، وتأخر نمو الجنين ، وموت الجنين قبل الولادة). يؤدي الجمع بين الأليل 677T وعوامل الخطر الأخرى إلى زيادة خطر الإجهاض المبكر. إن إضافة حمض الفوليك إلى النظام الغذائي يقلل بشكل كبير من خطر حدوث مضاعفات الحمل. تظهر القيمة الوقائية لإضافة حمض الفوليك إلى النظام الغذائي بشكل خاص في وجود فرط الهوموسيستين في الدم.

طفرة ليدن

تم تسمية الطفرة باسم ليدن بسبب حقيقة أن مجموعة ليدن البحثية أهبة التخثرلأول مرة تم فك شيفرة الطبيعة الجينية لاضطرابات تخثر الدم التي تحدث مع هذه الطفرة. حدث هذا في عام 1993.

من سمات نظام تخثر الدم وجود عدد كبير من ردود الفعل الإيجابية والسلبية. مزيج متناغم من مجموعة التفاعلات الكاملة يسمح للجسم بالتعامل بفعالية مع النزيف ومنع تجلط الأوعية الدموية حيث لا يوجد نزيف. أحد الروابط المهمة في سلسلة منع تخثر الدم هو تقييد تكوين الجلطة بواسطة البروتين المنشط C.

يعتبر إنزيم التخثر الرئيسي ، الثرومبين ، أحد أكثر البروتينات غموضًا وإثارة للاهتمام في الجسم. إنه يؤدي وظيفة إنزيمية ، ولكن يمكنه أيضًا أن يلعب دور جزيء الإشارة ، والمشاركة في عدد من تفاعلات الجسم المرتبطة ليس فقط بالتخثر. كإنزيم ، يؤدي الثرومبين وظيفتين متعاكستين مباشرة: تكوين الفيبرين ووقف تكوين الفبرين. يكتسب الثرومبين خصائص مضادة للتخثر من خلال الدمج مع الثرومبومودولين ، وهو بروتين غشائي للبطانة (الخلايا المبطنة) الأوعية الدموية). في الوقت نفسه ، يغير جزيء الثرومبين تكوينه بحيث يصبح غير قادر على المشاركة في تفاعل التخثر ، ولكنه يكتسب القدرة على تكسير البروتين C ، وهو أحد البروتينات المعتمدة على فيتامين K والتي يتم تصنيعها في الكبد وبشكل مستمر. في مجرى الدم. [في السبعينيات ، قام الباحثون الذين يدرسون بروتينات الكبد المعتمدة على فيتامين K بتسميتها بأحرف الأبجدية اللاتينية. بروتين آخر يعتمد على فيتامين K في شلال منع تخثر الدم هو بروتين العامل المساعد C البروتين المنشط S.

يعد البروتين المنشط C أحد مضادات التخثر الفسيولوجية الرئيسية التي تعمل على تحلل عوامل التخثر المنشط V و VIII. أحد الأسباب المهمة للتخثر هو مقاومة هذه العوامل للتأثيرات الضارة لـ APC. تسمى هذه الحالة مقاومة APC. سبب رئيسيهذه المقاومة طفرة ليدن.

في الحالة الطبيعية للناقل طفرة ليدنقد يكون أو لا يكون جلطة. يتطور التجلط في وجود عوامل خطر إضافية: الحمل ، وتناول موانع الحمل الهرمونية ، وارتفاع مستويات الهوموسيستين ، والطفرات في MTHFR وجين البروثرومبين ، والأجسام المضادة للفوسفوليبيد. من المهم أن نلاحظ أن هوموسيستين الدم نفسه يؤدي إلى تطوير مقاومة ضد APC ، لذلك يصبح هذا المزيج خطيرًا بشكل خاص. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الجمع بين طفرة ليدن وطفرة جين البروثرومبين G20210A أكثر شيوعًا مما هو متوقع من التوزيع العشوائي. كل هذا يشير إلى أهمية إجراء فحص كامل بما فيه الكفاية للمريض في حالة الاشتباه في وجود حالة من التهاب الوريد الخثاري.

التوفر طفرة ليدنيزيد من احتمالية حدوث عدد من مضاعفات الحمل: الإجهاض في المراحل المبكرة (يزيد الخطر بمقدار 3 مرات) ، تأخر نمو الجنين ، التسمم المتأخر (تسمم الحمل) ، قصور المشيمة. في أغلب الأحيان عند النساء المصابات طفرة ليدنتم العثور على الجلطات في المشيمة ، وهذا هو سبب زيادة خطر الإصابة بجميع المضاعفات المذكورة أعلاه. الوقاية من تطور هذه المضاعفات هي تعيين جرعات صغيرة من الأسبرين ، والتي تبدأ حتى قبل بداية الحمل ، والحقن تحت الجلد لجرعات صغيرة من مستحضرات الهيبارين (الهيبارين غير المجزأ والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي). مثل هذا العلاج آمن للجنين ويمكن أن يقلل بشكل كبير من فرص حدوث نتائج سلبية للحمل.

من أخطر مضاعفات موانع الحمل الهرمونية تجلط الدم والجلطات الدموية. اتضح أن العديد من النساء اللواتي يعانين من مثل هذه المضاعفات هن حاملات متغايرة الزيجوت. طفرة ليدن. على خلفية تناول موانع الحمل الهرمونية ، يزداد خطر الإصابة بتجلط الدم بنسبة 6-9 مرات. إذا كان المريض لديه طفرة ليدنيزيد خطر الإصابة بتجلط الدم أثناء تناول موانع الحمل بنسبة 30-50 مرة. لذلك ، يقترح بعض المؤلفين لفحص الوجود طفرة ليدنجميع النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الهرمونية أو يخططن لأخذها.

يعد التخثر أحد المضاعفات الهائلة في فترة ما بعد الجراحة. يقترح أنصار علم الوراثة الجديد (الجينوميات) فحص وجود طفرة لايدن لدى جميع المرضى الذين يستعدون للعمليات الرئيسية (الأورام الليفية الرحمية ، والعملية القيصرية ، وأكياس المبيض ، وما إلى ذلك).

طفرة ليدن والخصوبة

أظهرت دراسة حديثة أن حاملي طفرة ليدن لديهم معدل نجاح أعلى مرتين تقريبًا في عمليات نقل الأجنة مقارنة بغير حاملي طفرة لايدن. تشير هذه البيانات المثيرة للاهتمام إلى أنه على الرغم من زيادة احتمالية حدوث مضاعفات ، فإن خصوبة المرضى المصابين طفرة ليدن(احتمال الحمل في كل دورة) قد يكون أعلى. قد يكون هذا أحد التفسيرات لسبب انتشار هذه الطفرة على نطاق واسع بين السكان بعد ظهورها منذ حوالي 20000 عام. قد يكون تجلط الأوعية الدموية الفعال في موقع الانغراس شرطًا مهمًا لنجاح المراحل الأولى من التفاعل بين الجنين والغشاء المخاطي للرحم. بالمناسبة ، هذا هو السبب في عدم التوصية بتخثر الدم المفرط في أيام نقل الأجنة وفي الأيام المتوقعة للزرع في علاج الاضطرابات التناسلية المرتبطة بتجلط الدم.

تحور جين البروثرومبين G20210A

طفره جين البروثرومبين G20210Aيتميز باستبدال النوكليوتيدات الجوانين بنكليوتيد الأدينين في الموضع 20210. تم اكتشاف الطفرة من قبل مجموعة ليدن لأبحاث أهبة التخثر في عام 1996. في وجود هذه الطفرة ، تم العثور على كميات متزايدة من البروثرومبين الطبيعي كيميائيًا. يمكن أن يكون مستوى البروثرومبين أعلى من المعدل الطبيعي بمقدار مرة ونصف إلى مرتين.

يقع جين البروثرومبين على الكروموسوم الحادي عشر. حاملات الزيجوت غير المتجانسة للجين هي 2-3 ٪ من ممثلي العرق الأوروبي. يعتبر البديل المتماثل للطفرة اكتشافًا نادرًا جدًا. بين الأفارقة وممثلي العرق المنغولي ، هذه الطفرة نادرة جدًا. يتم توريث الطفرة بطريقة وراثية سائدة. هذا يعني أن أهبة التخثر تحدث حتى في ناقل متغاير الزيجوت للجين المتغير.

عندما يحدث تجلط الدم ، غالبًا ما تحدث طفرة G20210A بالاشتراك مع طفرة لايدن. هذه الطفرة هي عامل خطر لجميع المضاعفات المرتبطة بطفرة لايدن (الإجهاض ، قصور الجنين ، موت الجنين داخل الرحم ، تسمم الحمل ، تأخر نمو الجنين ، انفصال المشيمة).

تعدد الأشكال لجين مثبط منشط البلازمينوجين -1 (PAI-1) وخطر الإصابة بأمراض الولادة

مثبط منشط البلازمينوجين -1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1 ، PAI-1) هو المضاد الرئيسي لمنشط البلازمينوجين النسيجي (Tissue Plasminogen Activator ، tPA) و urokinase (uPA) ، وهي منشطات البلازمينوجين التي تعزز انحلال الفيبرين (انحلال الجلطة). ينتمي إلى مجموعة مثبطات الأنزيم البروتيني السيرين (السربينام) ويسمى أيضًا Serpin-1.

مثبط آخر لمنشطات البلازمينوجين هو PAI-2 (مثبط منشط البلازمينوجين -2) ، تفرزه المشيمة وتوجد بكميات كبيرة فقط في دم النساء الحوامل. بالإضافة إلى ذلك ، ينتمي nexin protease إلى مثبطات منشط البلازمينوجين. ومع ذلك ، فإن PAI-1 هو المانع الرئيسي لمنشطات البلازمينوجين في الجسم.

إذا زاد تركيز PAI-1 في الدم ، ينخفض نشاط نظام مضاد التخثر ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم.

يقع جين PAI-1 ، المسمى PLANH1 ، على الذراع الطويلة للكروموسوم السابع (7q21.3-q22). تم تحديد تعدد الأشكال الجيني الرئيسي في منطقة المروج (التنظيمي) ويعرف باسم تعدد الأشكال 4G / 5G. يرتبط أليل 5G بنشاط أقل من أليل 4G. لذلك ، في ناقلات الأليل 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى منه في ناقلات الأليل 5G ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، وأثناء الحمل ، إلى زيادة خطر حدوث خلل وظيفي في المشيمة والإجهاض.

جوهر تعدد الأشكال 4G / 5G كما يلي. داوسون وآخرون وجد (1993) و Eriksson et al (1995) أن هناك منطقة في منطقة المروج لجين PAI-1 يمكن أن تحتوي إما على تسلسل 4-جوانين (4G) أو 5-جوانين (5G). نظرًا لأن الشخص لديه نسختان من كل جين (واحدة من الأم ، وواحدة من الأب) ، فإن 3 خيارات للنمط الجيني ممكنة في السكان: 5G / 5G ، 5G / 4G ، 4G / 4G. اتضح أنه في دماء الأشخاص الذين لديهم متغير 4G / 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى بكثير من تركيز الأشخاص الذين لديهم متغيرات 5G / 5G و 5G / 4G.

كما اتضح أن متغير 4G / 4G لا يهيئ فقط لزيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، ولكن أيضًا للسمنة وزيادة مستويات الكوليسترول. يؤدي تثبيط انحلال الفيبرين لدى هؤلاء الأشخاص إلى خطر كبير للوفاة من العدوى الإنتانية ، على وجه الخصوص ، عدوى المكورات السحائية عند الأطفال. نظرًا لأن العديد من مضاعفات الحمل ، على وجه الخصوص ، التسمم المتأخر (تسمم الحمل) مصحوبًا بتجلط الشرايين الحلزونية التي تغذي المشيمة ، فقد اتضح أن خطر الإصابة بمقدمات الارتعاج لدى النساء اللائي يحملن متغير 5G / 4G أعلى مرتين تقريبًا مقارنة بالنساء اللائي يحملن متغير 5G / 5G ، وفي النساء اللواتي يحملن متغير 4G / 4G ، كان خطر تسمم الحمل أعلى مرتين من متغير 5G / 4G. هذا هو السبب في أن أبحاث تعدد الأشكال 5G / 4G أصبحت إلزامية جزء لا يتجزأالفحوصات في وجود تاريخ من مضاعفات مسار الحمل (توقف النمو على المدى القصير ، تسمم الحمل الشديد ، موت الجنين داخل الرحم ، سوء التغذية وتأخر النمو داخل الرحم ، نقص الأكسجة الجنينية المزمن داخل الرحم ، النضج المبكر للمشيمة).

تعد دراسة تعدد الأشكال الجيني PAI-1 مهمة أيضًا في التحضير للتلقيح الصناعي ، نظرًا لأن العلاج الهرموني القوي والكميات الهائلة من هرمون الاستروجين المصاحب لأنظمة التلقيح الاصطناعي هي عامل يزيد من خطر حدوث تجلط الدم في موقع الزرع والمشيمة المبكرة.

في حالة التهابات حديثي الولادة الشديدة ، استعدادًا للحمل التالي ، قد يكون من الضروري تحديد التركيب الوراثي للزوج للتنبؤ بخطر تكرار الحالة واتخاذ الإجراءات الوقائية المناسبة.

إن تعيين العلاج الوقائي الخاص أثناء الحمل (جرعة منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك وجرعات منخفضة من مستحضرات الهيبارين) يجعل من الممكن القضاء تمامًا تقريبًا على مخاطر مضاعفات الحمل لدى النساء المصابات بالأنماط الجينية 4G / 4G و 5G / 4G.

خارج فترة الحمل ، يمكن أن تسبب هذه الحالات مضاعفات التخثر من موانع الحمل الهرمونية والجراحة.

في حضور شخصين أو أكثر في الماضي ؛
في وجود مضاعفات الحمل الشديدة في الماضي (موت الجنين داخل الرحم ، تأخر نمو الجنين) ؛
في وجود أقارب يعانون من مضاعفات الجلطة دون سن الخمسين (تجلط الأوردة العميقة ، الانسداد الرئوي ، السكتة الدماغية ، احتشاء عضلة القلب ، الموت المفاجئ) ؛
مع عدة محاولات فاشلة لأطفال الأنابيب ؛
عند الكشف عن زيادة في مستوى الأجسام المضادة للفوسفوليبيد و / أو زيادة في مستوى الهوموسيستين ؛
عند التخطيط لعمليات أمراض النساء.
عند التخطيط.

في هذا الموضوع ، يمكنك أيضًا القراءة

عند التخطيطحملوفي حالة حدوث مضاعفات ، فمن المستحسن تناولها معالتخثروصف الطفراتالأنظمة التخثر. هذا تحليل جيني لا يتغير طوال الحياة ولا يعتمد على يوم الحيض. يمكنك إرسالها في أي يوم يناسبك. مادة البحث هي الدم.
تعدد الأشكال في مختلفالجيناتتقريبا كل الناس لديهم ميول. لذلك لا داعي للخوف من وجودهم. إذا تغيرت الأليلات بين المدروسةالجيناتكثير جدًا ، لكن هذا يعني أنه قد يكون هناك خطر متزايد من بعض الحالات ، وليس علم الأمراض الفعلي.
عادة ، بخلاف هؤلاءالجيناتيتم تقييم التخثر (PAI-1 و GPla) من خلال عدة أخرىالجينات، والتي تعتبر أيضًا ذات صلة بتقييم المخاطر (هذهالجيناتعوامل التخثر ، FV ، البروثرومبين ، الفيبرينوجين مهمة بشكل خاص). قد تؤدي التغييرات في PAI-1 و GPla إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، ولكن دون أن يؤدي ذلك إلى حدوث الباقيالجيناتتجلط الدم والصورة الدموية ، من الصعب الحكم على الحالة الحقيقية لنظام التخثر.

في المختبرات المختلفة توجد مجمعات كاملة للمجموعات.
على سبيل المثال ، الموقع في المختبرعوامل الخطر الجينية لقصور المشيمة وتسمم الحمل والتخثر واضطرابات دورة الفولات. - F2 (7161) ، F5 (7171) ، MTHFR (7211 و 7571) ، MTRR (7591) ، MTR (7581) ، ACE (7011) ، AGT (7041) ، RHD (7821). 6500
أوCNMT R33 - المضاعفات حمل(لوحة كاملة) FV ، FII ، PAI-1 ، FGB ، Gp-IIIa ، NOS3 (Glu298Asp) ، NOS3 (VNTR) ، AGT ، ACE ، MTHFR (2الطفرات) ، MTRR ، MTR ، CBS ، MTHFD ، IL1b (2الطفرات) ، TNFa ، HLA-G 3150
والعديد من المعامل الأخرى تقوم بتحليل مماثل ، بتكلفة واحدةالجين-220-250 فرك.
المزيد عن هذه الأشكال المتعددة - من موقع Invitro و Biolink ،
الجينالبروثرومبين (F2)دراسة تعدد الأشكال ج. * 97G> Aالجينالبروثرومبين (F2) له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتحديد مخاطر الإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي بسبب الاضطرابات في نظام تخثر الدم.
استبدال الجوانين بالأدينين بالموضع 20210 (طفره G20210A في الجينالبروثرومبين) يحدث في منطقة غير قابلة للقراءة من جزيء الحمض النووي ، لذلك يتغير البروثرومبين نفسه في وجود هذاالطفراتلا يحدث.
يمكننا الكشف عن كميات أعلى بمقدار مرة ونصف إلى مرتين من البروثرومبين الطبيعي كيميائيًا.
وجود أليل مرضي من النوع A (النمط الجيني GA ، AA) - زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم (TF) ومضاعفات الولادة
بيانات تعدد الأشكال:
تواتر الحدوث في السكان - 1-4 ٪ ؛
تواتر حدوثه عند النساء الحوامل اللواتي لديهن تاريخ من الجلطات الدموية الوريدية (VTE) هو 10-20 ٪ ؛

الاعراض المتلازمة:
العقم غير المبرر ، تسمم الحمل ، تسمم الحمل ، الانفصال المبكر للمشيمة الموجودة بشكل طبيعي ، الإجهاض المعتادحمل، قصور الجنين المشيمة ، موت الجنين داخل الرحم ، تأخر نمو الجنين ، متلازمة هيلب ؛
تجلط الدم الوريدي والشرياني والانصمام الخثاري ، الذبحة الصدرية غير المستقرة واحتشاء عضلة القلب.
عند تناول موانع الحمل الفموية ، يزيد خطر الإصابة بتجلط الدم بأكثر من ثلاث مرات!
طفرهالخامس الجينالبروثرومبين هو أحد الأسباب الأكثر شيوعًا للإصابة بالجلطات الخلقية ، ولكن لا يمكن استخدام اختبارات البروثرومبين الوظيفية كاختبارات فحص صالحة. من الضروري إجراء التشخيص الجيني الجزيئي (PCR) من أجل تحديد الخلل المحتملالجينالبروثرومبين.

F5 = FVطفرهليدن1601G> دراسة تعدد الأشكالالجين F5، (" طفرهLeiden ") له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتحديد مخاطر الإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي بسبب اضطرابات نظام تخثر الدم.

مثفرc.665C> دراسة تعدد الأشكالالجيناختزال الميثيلين رباعي هيدروفولات (MTHFR) له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتحديد مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، وكذلك عيوب النمو داخل الرحم أثناءحملبسبب ضعف استقلاب الفوليك والحمض وفرط الهوموسيستين في الدم.الجيناتاستقلاب حمض الفوليك (MTRR و MTHFR). عندما تكون هذهالجيناتمن الضروري مراقبة مستوى الهوموسيستين ، وإذا ارتفع ، خذ دورات العلاج بفيتامينات ب.

MTRRدراسة تعدد الأشكال c.66A> Gالجيناختزال ميثيونين سينثيز (MTRR) له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتحديد مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والاضطرابات الإنجابية والتشوهات في الجنين.

MTRج 2756A> دراسة تعدد الأشكالالجينسينثيز الميثيونين (MTR) له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتحديد مخاطر العيوب التنموية ومتلازمة داون في الطفل الذي لم يولد بعد.

بارِعالتحقيق في تعدد الأشكال Alu Ins / Del I-> Dالجينالإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتحديد مخاطر الإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي.

AGTدراسة تعدد الأشكال M235T T-> Cالجينمولد الأنجيوتنسين (AGT) له قيمة تنبؤية ، مما يسمح بتقييم مخاطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم الشرياني.

RHDيهدف هذا التحليل إلى تحديد الانتماء Rh للفرد. على عكس الاختبارات المصلية ، فإن التحليل الجيني الذي يكتشف وجود أو عدم وجودالجينRHD ، يعطي إجابة 100٪ حول الانتماء Rh.

PAI-1مثبط Plasminogen Activator-1 (PAI-1) هو المضاد الرئيسي لمنشط البلازمينوجين النسيجي (Tissue Plasminogen Activator ، tPA) و urokinase (uPA) ، وهي منشطات البلازمينوجين التي تعزز انحلال الفيبرين (انحلال الجلطة). مثبط آخر لمنشطات البلازمينوجين هو PAI-2 (مثبط منشط البلازمينوجين -2) ، تفرزه المشيمة وتوجد بكميات كبيرة فقط في دم النساء الحوامل. إذا زاد تركيز PAI-1 في الدم ، ينخفض نشاط نظام مضاد التخثر ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يشير إلى اضطرابات الانغراس.
بيانات تعدد الأشكال
تواتر الحدوث في مجتمع 4G / 5G متغاير الزيجوت - 50٪
تردد متماثل الزيجوت 4G / 4G - 26٪
الوراثة السائدة
الاعراض المتلازمة:
الإجهاض المبكر والمتأخر ، تطور تسمم الحمل المبكر والمتأخر ، الانفصال المبكر للمشيمة الموجودة بشكل طبيعي ، قصور الجنين ، تسمم الحمل ، تسمم الحمل ، متلازمة هيلب
مضاعفات الانسداد التجلطي ، الجلطة الشريانية والوريدية ، احتشاء عضلة القلب ، السكتة الدماغية ، مضاعفات الأورام
الأهمية السريرية:
5G / 5G طبيعي
أليل 4G المرضي (4G / 4G ، 4G / 5G - النمط الجيني) - خطر كبير لتطوير TF ومضاعفات الولادة.

نص مخفي:

الجينيقع PAI-1 ، المسمى PLANH1 ، على الذراع الطويلة للكروموسوم السابع (7q21.3-q22). تعدد الأشكال الرئيسي الجينتم تحديده في منطقة المروج (التنظيمي) ويعرف باسم تعدد الأشكال 4G / 5G. يرتبط أليل 5G بنشاط أقل من أليل 4G. لذلك ، في حاملات الأليل 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى منه في ناقلات الأليل 5G ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالتجلط وأثناء حمل- لزيادة خطر الإصابة بضعف المشيمة والإجهاض حمل.
جوهر تعدد الأشكال 4G / 5G كما يلي. داوسون وآخرون (1993) و Eriksson et al. (1995) وجد ذلك في منطقة المروج الجين PAI-1 هي منطقة يمكن أن تحتوي على تسلسل من 4 قواعد جوانين (4G) أو 5 قواعد جوانين (5G). هذا مثال كلاسيكي على تعدد الأشكال الإدراج / الحذف (INS / DEL). بما أن الشخص لديه نسختان من كل منهما الجين(واحد من الأم ، والآخر من الأب) 3 أنواع وراثية ممكنة في السكان: 5G / 5G ، 5G / 4G ، 4G / 4G. اتضح أنه في دماء الأشخاص الذين لديهم متغير 4G / 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى بكثير من تركيز الأشخاص الذين لديهم متغيرات 5G / 5G و 5G / 4G.
كما اتضح أن متغير 4G / 4G لا يهيئ فقط لزيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، ولكن أيضًا للسمنة وزيادة مستويات الكوليسترول. يؤدي تثبيط انحلال الفيبرين لدى هؤلاء الأشخاص إلى خطر كبير للوفاة من العدوى الإنتانية ، على وجه الخصوص ، عدوى المكورات السحائية عند الأطفال. بسبب العديد من المضاعفات حمل، على وجه الخصوص ، التسمم المتأخر (تسمم الحمل) مصحوبًا بتجلط الشرايين الحلزونية التي تغذي المشيمة ، واتضح أن خطر الإصابة بمقدمات الارتعاج لدى النساء اللائي يحملن متغير 5G / 4G أعلى مرتين تقريبًا من النساء المصابات به. حاملات متغير 5G / 5G ، وفي النساء - في ناقلات متغير 4G / 4G ، كان خطر تسمم الحمل أعلى مرتين من متغير 5G / 4G (Yamada et al. ، 2000). هذا هو السبب في أن دراسة تعدد الأشكال 5G / 4G أصبحت جزءًا إلزاميًا من الفحص في ظل وجود تاريخ من مضاعفات الدورة. حمل(توقف النمو لفترات قصيرة ، تسمم الحمل الحاد ، موت الجنين داخل الرحم ، سوء التغذية وتأخر النمو داخل الرحم ، نقص الأكسجة المزمن داخل الرحم ، النضج المبكر للمشيمة). بحث تعدد الأشكال الجينيعتبر PAI-1 مهمًا أيضًا في التحضير للتلقيح الصناعي ، نظرًا لأن العلاج الهرموني القوي والكميات الهائلة من الإستروجين المصاحبة لأنظمة التلقيح الاصطناعي هي عامل يزيد من خطر حدوث تجلط الدم في موقع الزرع والمشيمة المبكرة. يتفاقم الوضع أكثر بسبب الحماس المفرط لأطباء التلقيح الاصطناعي لوصف هرمونات الجلوكورتيكويد ، والتي تزيد بشكل حاد من التجلط في جدار الأوعية الدموية. في حالة حدوث التهابات شديدة في فترة حديثي الولادة ، استعدادًا لما يليه حملقد يكون من الضروري تحديد التركيب الوراثي للزوج للتنبؤ بخطر تكرار الحالة واتخاذ الإجراءات الوقائية المناسبة. كما اتضح أنه في الرجال الذين لديهم تاريخ عائلي للإصابة بسرطان البروستاتا ، كان النمط الجيني 4G / 4G (ولكن ليس النمط الجيني 5G / 5G) مصحوبًا بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان البروستاتا (Jorgenson et al. ، 2007).
يرجع الاختلاف في مظاهر النمط الظاهري للنمط الجيني PAI-1 إلى حقيقة أنه مع المروج الجينيمكن لشبكة 5G أن تربط كل من المنشط والمانع ، ومع المروج الجين 4G مجرد منشط. لهذا الجين 5G ، سهل التشغيل وسهل الإيقاف ، و الجينيتم تشغيل 4G بسهولة ، ولكن يتم إيقاف تشغيله بشكل سيء. يترافق متغير 5G مع نشاط متزايد لمنشطات البلازمينوجين ، وبالتالي ، معدل تحويل أعلى للبلازمينوجين إلى بلازمين ، مما يساهم في تنشيط أعلى للبروتينات المعدنية للأنسجة التي تعمل على إذابة النسيج الضام. لذلك ، فإن حاملي متغير 5G لديهم مخاطر متزايدة لتطوير تمدد الأوعية الدموية الأبهري مقارنة مع حاملي النمط الجيني 4G. وبالتالي ، عليك أن تدفع مقابل كل ميزة ، وكما قال صديقي ، أستاذ من هولندا ، فإن كل ميزة لها عيبها الخاص ، وكل عيب له ميزته الخاصة.
تعيين الوقاية الخاصة أثناء حمل(جرعة منخفضة من حمض أسيتيل الساليسيليك وجرعات منخفضة من مستحضرات الهيبارين) تسمح لك بالتخلص بشكل شبه كامل من خطر حدوث مضاعفات حملفي النساء ذوات الأنماط الجينية 4G / 4G و 5G / 4G.

بنك الخليج الأول
GP IIIa ،
NOS3 (Glu298Asp) ،
NOS3 (VNTR)
CBS ،
MTHFD ،
IL1b (2الطفرات),
TNFa ،
HLA-G

علم الوراثة الجديد (الجينوميات) في الوقاية من مضاعفات الحمل.

مقدمة

لقد فتح التقدم في علم الوراثة الجزيئي على مدى السنوات القليلة الماضية إمكانيات جديدة للطب السريري. في البداية ، تم فك رموز متواليات النيوكليوتيدات للعديد من الجينات المسؤولة عن مجموعة متنوعة من الوظائف في الجسم.

ثم وجد أن العديد من الجينات التي تم فك تشفيرها يمكن أن يكون لها متغيرات ، تتكون في معظم الحالات من استبدال أحد النوكليوتيدات بآخر ، مما يؤدي إلى استبدال أحد الأحماض الأمينية بآخر في المنتج البروتيني لهذا الجين. يسمى تنوع المتغيرات الجينية في البشر تعدد الأشكال. عادة ، يُفهم تعدد الأشكال على أنه وجود مثل هذه المتغيرات الجينية الشائعة جدًا في السكان. هذا يميز تعدد الأشكال عن الطفرات النقطية ، والتي يمكن أن تحدث في أي فرد. ومع ذلك ، فإن معظم هذه الطفرات ليست ثابتة في السكان وتقتصر على أفراد من نفس العائلة. يتضمن تعدد الأشكال مثل هذه المتغيرات الجينية التي نشأت نتيجة للطفرات النقطية منذ زمن بعيد (أحيانًا منذ عشرات الآلاف من السنين) وانتشرت في السكان ، متجاوزة العائلات الفردية. اتضح أن العديد من الجينات المتغيرة مرتبطة بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بعدد من الأمراض. يجب اعتبار وجود جين متغير في المريض كعامل خطر ، على سبيل المثال ، ارتفاع ضغط الدم الشرياني أو ارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم أو الخمول البدني. في السنوات القادمة ، سيتم استخدام التشخيص الجيني على نطاق أوسع لفحص الأشخاص الأصحاء من أجل تحديد عوامل الخطر لتطوير الأمراض وتطوير أساليب للوقاية منها. على سبيل المثال ، طفرة ليدن ، التي سيتم مناقشتها أدناه ، ترتبط بزيادة خطر الإصابة بمضاعفات التخثر عند استخدام موانع الحمل الهرمونية. لذلك ، عندما يتم اكتشاف هذه الطفرة في المريض ، يجب على المرء أن يكون حريصًا جدًا في اختيار طريقة منع الحمل.

من سمات العديد من الجينات المتغيرة أنها قد لا تعبر عن نفسها لفترة طويلة. قد تحدث الأعراض المرضية في ظل ظروف إضافية (التغذية ، الحمل ، الأدوية ، نمط الحياة ، إلخ). يساعد توضيح هذه الشروط الإضافية على الوقاية الفعالة من تطور الأمراض ومضاعفاتها في ناقلات الجينات المتغيرة.

أهبة التخثر كعامل خطر لمضاعفات الحمل

الميل للتخثر هو الميل لتكوين جلطات دموية (جلطات دموية). يمكن أن تكون أهبة التخثر حالة مهددة للحياة إذا كانت الجلطة تمنع تدفق الدم. يمكن أن يكون التهاب الوريد الخثاري موروثًا ، ولكن يمكن أن يكون أيضًا بسبب أسباب خارجية مثل الجراحة ، والسمنة ، والحمل ، واستخدام موانع الحمل الهرمونية ، ومتلازمة أضداد الفوسفوليبيد ، وارتفاع مستويات الهوموسيستين ، أو فترات طويلة من عدم الحركة. يشتبه الأطباء في وجود أهبة التخثر في المرضى الذين أصيبوا بتجلط الدم في الماضي ، أو الذين عانى أقاربهم من حالات تجلط الدم ، والسكتات الدماغية ، والنوبات القلبية في سن مبكرة (قبل 40-50 عامًا). ومع ذلك ، فإن العديد من الأشخاص المصابين بالتهاب الوريد ليس لديهم أي أعراض ، أو تمر هذه الأعراض دون أن يلاحظها أحد لأن الميل إلى الإصابة بالتهاب الوريد ليس قويًا بما يكفي. أظهرت الدراسات الحديثة أن وجود أهبة التخثر يرتبط بزيادة خطر حدوث مضاعفات الحمل (الإجهاض المتكرر ، قصور المشيمة ، تأخر نمو الجنين ، التسمم المتأخر (تسمم الحمل)). تشمل الواسمات الجينية لمرض التخثر الوراثي طفرة اختزال methylenetetrahydrofolate وطفرة Leiden وطفرة جين البروثرومبين G20210A.

أظهرت الدراسات الحديثة أن المرضى الذين يعانون من الإجهاض المتكرر غالبًا ما يكون لديهم واحد أو أكثر من العلامات الجينية للتخثر. على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات ، تم العثور على وجود طفرة ليدن في 19 ٪ من المرضى الذين يعانون من الإجهاض ، بينما في المجموعة الضابطة ، تم العثور على طفرة ليدن في 4 ٪ فقط من النساء.

طفرة اختزال ميثيلين تتراهيدروفولات

دورة الفولات

ينتمي الإنزيم 5،10-methylenetetrahydrofolate reductase إلى مجموعة بروتينات الفلافوبروتينات ويتكون من وحدتين فرعيتين متطابقتين بوزن جزيئي يبلغ حوالي 70 كيلو دالتون. MTHFR هو إنزيم رئيسي في دورة الفولات. حمض الفوليك وحمض الفوليك (فيتامين اصطناعي غير موجود في الأطعمة الطبيعية) نوعان من عائلة مواد حمض البترويلجلوتاميك (PteGlu). هذا الحمض عبارة عن جزيء معقد يتكون من حمض البترويد وواحد (أحادي الجلوتامات) أو عدة بقايا (حتى 9 ، متعدد الجلوتامات) من بقايا حمض الجلوتاميك (انظر الشكل 1). تحتوي الأطعمة ، وخاصة الأعشاب الطازجة والكبد والخميرة وبعض الفواكه ، بشكل أساسي على مادة البولي جلوتامات المختزلة ، والتي يجب تحللها بالماء بواسطة إنزيم pteroylpolyglutamate hydrolase إلى monoglutamate من أجل امتصاصه في الأمعاء الدقيقة القريبة. بمجرد امتصاصه ، يتم تقليل أحادي غلوتامات الفولات بسرعة إلى رباعي هيدروفولات ، حيث أن الأشكال المخفضة فقط من حمض الفوليك هي التي تنشط بيولوجيًا. بعد المثيلة ، يدخل حمض الفوليك إلى مجرى الدم في صورة 5-ميثيل تتراهيدروفولات. بالإضافة إلى الغذاء ، يتم توفير إمدادات ثابتة من 5-ميثيل تتراهيدروفولات من خلال الدورة المعوية الكبدية: يتم امتصاص البتيريل أحادي الجلوتامات من الأمعاء ويدخل الكبد ، حيث يتم تقليله وميثيلته إلى 5-ميثيل تتراهيدروفولات. يتم إفراز مادة 5-methyltetrahydrofolate الناتجة في الصفراء إلى الأمعاء ، حيث يتم امتصاصها وحملها مع الدم في جميع أنحاء الجسم.

شكل \ * MERGEFORMAT

أرز. 1. دورة الفولات ودورة الميثيونين.

في الأنسجة ، يدخل 5-methyltetrahydrofolate الخلية من خلال الالتقام الخلوي بمشاركة مستقبلات حمض الفوليك المحددة. تم وصف ثلاثة أشكال إسوية لمستقبلات الفولات. داخل الخلية ، يعمل 5-ميثيل تتراهيدروفولات كمانح لمجموعة الميثيل والمصدر الرئيسي لرباعي هيدروفولات. هذا الأخير بمثابة متقبل عدد كبيرمجموعات أحادية الكربون ، تتحول إلى أنواع مختلفةحمض الفوليك ، والذي يعمل بدوره بمثابة أنزيمات مساعدة محددة في عدد من التفاعلات داخل الخلايا. وتشمل هذه 5-فورميل تتراهيدروفولات (حمض الفولينيك ، لوكوفورين) ، 10-فورميل تتراهيدروفولات ، و 5 ، 10-ميثيلين تتراهيدروفولات.

أحد التفاعلات التي تتطلب 5،10-methylenetetrahydrofolate و 5-methyltetrahydrofolate هو تخليق الميثيونين من الحمض الاميني (مسار إعادة الميثيل في استقلاب الهوموسيستين). في هذا التفاعل ، يلعب MTHFR دورًا رئيسيًا عن طريق تقليل 5،10-methylenetetrahydrofolate إلى 5-methyltetrahydrofolate ، وبالتالي تحفيز التفاعل الوحيد داخل الخلية لتكوين 5-methyltetrahydrofolate. على الرغم من وجود أشكال مختلفة من حمض الفوليك في مصل الدم وسوائل الأنسجة الأخرى ، فإن الشكل الرئيسي لحمض الفوليك في البلازما هو 5-ميثيل تتراهيدروفولات ، والذي يحمل مجموعة الميثيل اللازمة لتحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين. في هذا التفاعل ، يتم نقل مجموعة الميثيل أولاً إلى cob (I) alamine (شكل من فيتامين B12) ، وتحويله إلى methylcobalamin ، والذي يتبرع بعد ذلك بمجموعة الميثيل إلى homocysteine ، مكونًا الميثيونين عبر إنزيم methionine synthase. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يمكن أن يتأكسد cob (I) alamine إلى cob (II) alamine ، مما يؤدي إلى قمع سينسيز الميثيونين. الميثيلين المختزل بواسطة إنزيم ميثيونين سينثاز ريدوكتاز ضروري للحفاظ على نشاط الإنزيم.

نظرًا لأن الكوبالامين (فيتامين ب 12) يعمل كمتقبل لمجموعة الميثيل لـ 5-ميثيل تتراهيدروفولات ، فإن نقص هذا الفيتامين يؤدي إلى "مصيدة حمض الفوليك". هذا مسار أيضي مسدود ، حيث لا يمكن اختزال ميثيل تتراهيدروفولات إلى رباعي هيدروفولات وإعادته إلى تجمع الفولات. يؤدي عدم القدرة على تجديد الميثيونين إلى استنفاد الميثيونين وإطلاق الهوموسيستين الزائد في الدم.

أرز. 2يؤثر تعدد الأشكال C677T 5،10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) على توزيع مركبات حمض الفوليك (مظللة بالأخضر) ، المستخدمة لتخليق الحمض النووي الريبي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) ، و 5-ميثيل تتراهيدروفولات ، الضروري لإعادة ميثيل الهوموسيستين (Hcy) ، وبالتالي لتخليق البروتين. يوضح الرسم البياني الدائري توزيع التركيب الوراثي النموذجي للسكان الأوروبيين ، وتظهر أحجام الأسهم نشاط إنزيم MTHFR النسبي.

جين MTHFR

يقع جين MTHFR في الإنسان على الذراع القصيرة للكروموسوم الأول (1p36.3). يبلغ طول منطقة الترميز بأكملها حوالي 1980 نقطة أساس. بوزن جزيئي محسوب للمنتج 74.6 كيلو دالتون. يتم الحفاظ على تسلسل الأحماض الأمينية تطوريًا حيث يوجد تجانس بنسبة 90 ٪ مع عديد الببتيد MTHFR في الماوس. تم فك شفرته و منظمة الجينومالجين. وهو يتألف من 11 إكسون تتراوح أطوالها من 102 إلى 432 زوجًا قاعديًا. و introns من 250 إلى 1500 زوج قاعدي في الطول ، باستثناء واحد intron 4200 bp طويل.

تعدد الأشكال الجيني MTHFR

تم وصف نوعين من جين MTHFR. الأكثر دراسة هو المتغير الذي يتم فيه استبدال النوكليوتيدات السيتوزين © في الموضع 677 ، المرتبط بالإكسون الرابع ، بالثيميدين (T) ، مما يؤدي إلى استبدال بقايا الأحماض الأمينية الألانين ببقايا حمض الفوليك في موقع ربط الفولات. . يشار إلى مثل هذا تعدد الأشكال MTHR باسم طفرة C677T. في الأفراد متماثلي اللواقح لهذه الطفرة ، لوحظ قابلية MTHFR للحرارة وانخفاض في نشاط الإنزيم إلى حوالي 35 ٪ من القيمة المتوسطة. بالإضافة إلى ذلك ، في الأفراد متماثلي الزيجوت لهذه الطفرة ، هناك توزيع مضطرب للفولات في كريات الدم الحمراء ، معبرًا عنه في تراكم فورميل متعدد الجلوتامات من تتراجلوتامات ومشتقات الميثيل من رباعي هيدروفولات. يصاحب وجود هذه الطفرة زيادة في مستوى الهوموسيستين في الدم.

البديل الآخر لتعدد الأشكال الجيني MTHFR هو استبدال نيوكليوتيد الأدينين (أ) بالسيتوزين © في الموضع 1298. وهذا يؤدي إلى استبدال بقايا الجلوتامين ببقايا ألانين في المجال التنظيمي للإنزيم ، والذي يصاحبه انخفاض طفيف في النشاط. في الأفراد متماثلي اللواقح لطفرة A1298C ، هناك انخفاض في نشاط MTHFR إلى ما يقرب من 60 ٪ من القاعدة. من المفترض أن الانخفاض في نشاط الإنزيم مرتبط بتغيير في تنظيم الإنزيم بواسطة مثبطه S-adenosylmethionine.

على النقيض من تعدد الأشكال C677T ، فإن تغاير الزيجوت وتماثل الزيجوت بالنسبة لطفرة A1298C لا يترافق مع زيادة في تركيز إجمالي الهوموسيستين أو انخفاض في مستويات حمض الفوليك في البلازما. ومع ذلك ، فإن مزيج الزيجوت غير المتجانسة للأليلات 677T و 1298 درجة مئوية لا يترافق فقط مع انخفاض في نشاط الإنزيم ، ولكن أيضًا بزيادة في تركيز الهوموسيستين في البلازما وانخفاض في مستويات الفولات ، كما هو الحال مع 677 تماثل الزيجوت.

يتم تشخيص الزيجوت المتماثل وغير المتجانس للأليلات 677T و 1298C عن طريق تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR).

انتشار الأليل 677T

ينتشر الأليل 677T على نطاق واسع بين السكان. يبلغ تواتر الزيجوت المتماثل حوالي 10-12 ٪ ، وتغاير الزيجوت - حوالي 40 ٪ في السباق الأوروبي. هناك اختلافات كبيرة بين الأعراق والأعراق. في أغلب الأحيان ، يوجد الجين في الأوروبيين ، أقله في الأفارقة السود ، والسكان الأصليين في أستراليا وسريلانكا.

في أوروبا ، يوجد أدنى تردد للأليل 677T في الدول الاسكندنافية ، والأعلى في الجنوبيين (البحر الأبيض المتوسط). بغض النظر عن المنطقة ، يرتبط وجود الأليل 677T بزيادة في مستوى الهوموسيستين في البلازما ، وتكون هذه الزيادة أكثر وضوحًا في الزيجوت المتماثلة الزيجوت أكثر من الزيجوت المتغاير.

يشير التردد العالي للأليل 677T إلى أن حاملي هذه الطفرة قد يكون لديهم بعض المزايا في الانتقاء الطبيعي. يُفترض أنه أثناء الصيام ، يؤدي انخفاض نشاط MTHFR إلى انخفاض في إعادة ميثيل الهوموسيستين ، وبالتالي تجنب الجذور الأحادية الكربونية لعملية التمثيل الغذائي رباعي الهيدروفولات لتخليق الحمض النووي الريبي الحيوي والحمض النووي الريبي. وفقًا لفرضية أخرى ، فإن حاملي الأليل الطافر أقل عرضة للإصابة بسرطان القولون ، ونتيجة لذلك قد يزداد تواتر الطفرة في السكان تدريجيًا.

677T طفرة وعيوب الأنبوب العصبي في الجنين

في الوقت الحاضر ، ثبت أن ارتباط عيوب الأنبوب العصبي في الجنين بتماثل الزيجوت للأم للأليل 677T. ومع ذلك ، فإن تطور عيوب الأنبوب العصبي بسبب انخفاض حالة الفولات لدى النساء الحوامل لا يرتبط دائمًا بالأليل 677T ، مما يشير إلى أهمية تناول كمية كافية من حمض الفوليك في الجسم أثناء الحمل. يرتبط الجمع بين الأليل 677T مع حالة انخفاض حمض الفوليك بخطر أكبر للإصابة بعيوب الأنبوب العصبي أكثر من وجود أي من هذين العاملين وحدهما.

677T طفرة ومضاعفات الحمل الأخرى

النساء المصابات بالنمط الجيني 677TT عرضة لتطوير نقص فيتامين في حمض الفوليك. في النساء غير الحوامل المتماثلات لهذا الأليل ، يمكن العثور على نقص حمض الفوليك فقط في كريات الدم الحمراء ، وقد لا تتأثر مستويات حمض الفوليك في البلازما. ومع ذلك ، أثناء الحمل لدى النساء متماثلة اللواقح ، هناك انخفاض في تركيز الفولات ليس فقط داخل كريات الدم الحمراء ، ولكن أيضًا في بلازما الدم.

أظهرت الدراسات زيادة خطر الإصابة باعتلال الكلية عند النساء الحوامل المصابات بأمراض الأوعية الدموية. وهذا يتفق جيدًا مع البيانات المتعلقة بتأثير التركيزات العالية من الهوموسيستين في الدم مع خطر الإصابة باعتلال الكلية عند النساء الحوامل. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن تركيز الهوموسيستين في الدم يرتبط بتركيز الفبرونكتين في الخلايا ، مما يشير إلى الدور المهم للهوموسيستين في تطور الخلل البطاني أثناء الحمل. لوحظ زيادة في وتيرة أليل 677T ليس فقط في التسمم المتأخر (تسمم الحمل) ، ولكن أيضًا في مضاعفات الحمل الأخرى (انفصال المشيمة ، وتأخر نمو الجنين ، وموت الجنين قبل الولادة). يؤدي الجمع بين الأليل 677T وعوامل الخطر الأخرى إلى زيادة خطر الإجهاض المبكر. إن إضافة حمض الفوليك إلى النظام الغذائي يقلل بشكل كبير من خطر حدوث مضاعفات الحمل. تظهر القيمة الوقائية لإضافة حمض الفوليك إلى النظام الغذائي بشكل خاص في وجود فرط الهوموسيستين في الدم.

طفرة 677T والاضطرابات النفسية

غالبًا ما يظهر الأفراد الذين يعانون من نقص حاد في MTHFR اضطرابات نفسية تستجيب للعلاج بحمض الفوليك. لذلك ، يُفترض أن الأليل 677T مرتبط بزيادة خطر الإصابة بالفصام والاضطرابات الاكتئابية الرئيسية والذهان الأخرى. ومع ذلك ، لم يتم تلقي أدلة مقنعة على أن الأليل 677T يزيد من خطر الإصابة بأمراض عقلية. ومع ذلك ، فإن مشاركة الأليل 677T في تطور الاضطرابات النفسية مع عوامل الخطر الأخرى ليست مستبعدة.

طفرة ليدن

تتميز طفرة ليدن في جين عامل التخثر V باستبدال النيوكليوتيد الجوانين بالنيوكليوتيد الأدينين في الموضع 1691. وهذا يؤدي إلى استبدال حمض الأرجينين بالأحماض الأمينية الجلوتامين في الموضع 506 في سلسلة البروتين التي هي نتاج هذا الجين. تذكر أن كل حمض أميني مشفر بثلاثة نيوكليوتيدات DNA تسمى كودون. لذلك ، يمكن تعيين طفرة ليدن على أنها G1691A (جوانين إلى الأدينين) ؛ Arg506Gln (أرجينين إلى جلوتامين) أو R506Q (R هو التعيين بحرف واحد للأرجينين ، Q هو التعيين الفردي للجلوتامين). جميع التعيينات الثلاثة مرادفات لنفس الطفرة.

يقع جين عامل التخثر V على الكروموسوم الأول. يتم توريث الطفرة بطريقة وراثية سائدة. هذا يعني أن الميل المتزايد للتخثر ، والذي يحدث عند استبدال R506Q ، يتجلى في وجود جين متغير فقط على كروموسوم أول واحد (على الكروموسوم الأول الآخر ، جين العامل V لم يتغير). هذه الحالة تسمى تغاير الزيجوت. طفرة ليدن منتشرة على نطاق واسع بين السكان. حاملات الزيجوت غير المتجانسة هي في المتوسط 4-6 ٪ من سكان أوروبا. حالات النقل متماثل الزيجوت لطفرة لايدن (الجين المتغير على كل من الكروموسومات الأولى) نادرة للغاية في السكان.

تم تسمية الطفرة باسم Leiden نظرًا لأن مجموعة Leiden Thrombophilia Research كانت أول من فك شفرة الطبيعة الجينية لاضطرابات تخثر الدم التي تحدث مع هذه الطفرة. حدث هذا في عام 1993.

دور العامل الخامس في شلال تخثر الدم.

العامل الخامس من تجلط الدم هو بروتين عالي الوزن الجزيئي وهو جزء من مركب البروثرومبيناز. يحدث معقد البروثرومبيناز عندما يتم تنشيط تخثر الدم عبر مسار خارجي أو داخلي ويتكون من العامل X المنشط (المشار إليه باسم Xa) ، والعامل المنشط V (المشار إليه باسم Va) وأيونات الكالسيوم المرتبطة بأغشية الفوسفوليبيد (PL) (عادةً أغشية الصفائح الدموية) .). تتمثل وظيفة مركب البروثرومبيناز في فصل شظايا الببتيد من جزيء البروثرومبين ، والذي يحول البروثرومبين إلى ثرومبين (إنزيم يبلمر الفيبرين من الفيبرينوجين). الفيبرين هو المنتج النهائي لتخثر الدم. إن الإنزيم الذي يشق البروثرومبين في مركب البروثرومبيناز هو العامل Xa ، ولكن بدون مشاركة العامل الخامس ، يستمر هذا التفاعل ببطء شديد. العامل الخامس المنشط ، عند دمجه مع Xa على سطح الفوسفوليبيد ، يسرع تفاعل تكوين الثرومبين بعشرات الآلاف من المرات. (انظر الشكل 3).

أرز. 3.تكوين الفيبرين وتثبيط مركب البروثرومبيناز بواسطة البروتين المنشط C. تظهر الأسهم الحمراء تفاعلات تجلط الدم ، بينما تظهر الأسهم الخضراء تفاعلات النظام المضاد للتخثر. Xa: العامل النشط X ؛ Va: العامل المنشط الخامس ؛ Ca ++: أيونات الكالسيوم ؛ PL: الفوسفوليبيد. APC: البروتين المنشط C (البروتين المنشط C). يتم غسل الثرومبين ، الذي يتكون أثناء تنشيط نظام تخثر الدم ، من الجلطة ويدخل مجرى الدم. على غشاء الخلايا البطانية (بطانة الأوعية الدموية) ، يتحد مع بروتين الثرومبومودولين ويفقد القدرة على المشاركة في تكوين الفيبرين. ينشط مركب الثرومبين / الثرومبومودولين البروتين C عن طريق شق جزء من الجزيء منه. يشق البروتين المنشط C العامل الخامس المنشط وبالتالي يمنع التوسع غير المنضبط لعملية تخثر الدم. يشار إلى عدم قدرة البروتين C على تعطيل مركب البروثرومبيناز بمقاومة APC. تتميز هذه الحالة بميل متزايد للتخثر. السبب الأكثر شيوعًا لمقاومة APC هو طفرة Leiden ، عندما يصبح العامل V المنشط مقاومًا للانقسام بواسطة البروتين المنشط C نتيجة لاستبدال الأرجينين بالجلوتامين في الموضع 506. لا يحدث انقسام العامل V المنشط كجزء من مركب البروثرومبيناز ، ولكن بشكل غير مرتبط بالعامل Xa. وبالتالي ، لا يعمل البروتين المنشط C على مركب البروثرومبيناز الجاهز ، ولكنه يمنع تكوينه وتجديده. لذلك ، يلعب البروتين المنشط C دورًا كبيرًا في منع تجلط الدم في الأوعية السليمة ، ويؤثر بدرجة أقل على الجلطة التي تتشكل في موقع النزيف.

الحد من تخثر الدم عن طريق تعطيل العامل Va

يعد إنزيم التخثر الرئيسي - الثرومبين - أحد أكثر البروتينات غموضًا وإثارة للاهتمام في الجسم. إنه يؤدي وظيفة إنزيمية ، ولكن يمكنه أيضًا أن يلعب دور جزيء الإشارة ، والمشاركة في عدد من تفاعلات الجسم المرتبطة ليس فقط بالتخثر. كإنزيم ، يؤدي الثرومبين وظيفتين متعاكستين مباشرة: تكوين الفيبرين ووقف تكوين الفبرين. يتلقى الثرومبين خصائص مضادة للتخثر من خلال الدمج مع الثرومبومودولين ، وهو بروتين غشائي للبطانة (الخلايا التي تبطن الأوعية الدموية). في الوقت نفسه ، يغير جزيء الثرومبين تكوينه بحيث يصبح غير قادر على المشاركة في تفاعل التخثر ، ولكنه يكتسب القدرة على تكسير البروتين C ، وهو أحد البروتينات المعتمدة على فيتامين K والتي يتم تصنيعها في الكبد وبشكل مستمر. في مجرى الدم. [في السبعينيات ، قام الباحثون الذين يدرسون بروتينات الكبد المعتمدة على فيتامين K بتسميتها بأحرف الأبجدية اللاتينية. بروتين آخر يعتمد على فيتامين K في سلسلة منع تخثر الدم هو بروتين العامل المساعد C للبروتين المنشط S. وكان هناك القليل من العمل الأخير على البروتينات الأخرى في هذه السلسلة (البروتين Z والبروتين M).]

يعد البروتين المنشط C أحد مضادات التخثر الفسيولوجية الرئيسية التي تعمل على تحلل عوامل التخثر المنشط V و VIII. أحد الأسباب المهمة للتخثر هو مقاومة هذه العوامل للتأثيرات الضارة لـ APC. تسمى هذه الحالة مقاومة APC. السبب الرئيسي لهذه المقاومة هو طفرة ليدن.

أسباب مقاومة APC في طفرة ليدن

في ظل الظروف العادية ، يعمل APC على تثبيط العامل الخامس ، وبالتالي يمنع اندماجه في مركب البروثرومبيناز. يتطلب تعطيل العامل Va بواسطة البروتين المنشط C وجود الأرجينين في الموضع 506. يؤدي استبدال الأرجينين بالجلوتامين إلى جعل العامل V مقاومًا لانقسام APC. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العامل V المعطل مطلوب لتثبيط عامل التخثر الثامن بواسطة مركب البروتين C / البروتين S. لذلك ، يؤدي التكوين غير الكافي للعامل V المعطل إلى حقيقة أن تكوين العامل X المنشط ، وهو جزء من البروثرومبيناز المركب ، أيضًا لم يعد يحجبه البروتين المنشط C. وبالتالي ، تنشأ حالات في الجسم تساهم في فرط نشاط مركب البروثرومبيناز ، مما قد يؤدي إلى تطور تجلط الدم.

في الحالة الطبيعية ، قد لا يكون حامل طفرة لايدن مصابًا بتجلط الدم. يتطور التجلط في وجود عوامل خطر إضافية: الحمل ، وتناول موانع الحمل الهرمونية ، وارتفاع مستويات الهوموسيستين ، والطفرات في MTHFR وجين البروثرومبين ، والأجسام المضادة للفوسفوليبيد. من المهم أن نلاحظ أن هوموسيستين الدم نفسه يؤدي إلى تطوير مقاومة ضد APC ، لذلك يصبح هذا المزيج خطيرًا بشكل خاص. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الجمع بين طفرة ليدن وطفرة جين البروثرومبين G20210A أكثر شيوعًا مما هو متوقع من التوزيع العشوائي. كل هذا يشير إلى أهمية إجراء فحص كامل بما فيه الكفاية للمريض في حالة الاشتباه في وجود حالة من التهاب الوريد الخثاري.

طفرة ليدن والحمل

يزيد وجود طفرة لايدن من احتمالية حدوث عدد من مضاعفات الحمل: الإجهاض المبكر (يزيد الخطر بمقدار 3 مرات) ، وتأخر نمو الجنين ، والتسمم المتأخر (تسمم الحمل) ، وقصور المشيمة. في أغلب الأحيان ، يتم العثور على تجلط الدم في المشيمة عند النساء المصابات بطفرة لايدن ، وهذا هو سبب زيادة خطر الإصابة بجميع المضاعفات المذكورة أعلاه. الوقاية من تطور هذه المضاعفات هي تعيين جرعات صغيرة من الأسبرين ، والتي تبدأ حتى قبل بداية الحمل ، والحقن تحت الجلد لجرعات صغيرة من مستحضرات الهيبارين (الهيبارين غير المجزأ والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي). مثل هذا العلاج آمن للجنين ويمكن أن يقلل بشكل كبير من فرص حدوث نتائج سلبية للحمل.

طفرة ليدن وموانع الحمل الهرمونية

من أخطر مضاعفات موانع الحمل الهرمونية تجلط الدم والجلطات الدموية. اتضح أن العديد من النساء المصابات بمثل هذه المضاعفات هن حاملات متغايرة الزيجوت لطفرة لايدن. على خلفية تناول موانع الحمل الهرمونية ، يزداد خطر الإصابة بتجلط الدم بنسبة 6-9 مرات. إذا كان المريض يعاني من طفرة ليدن ، فإن خطر الإصابة بتجلط الدم أثناء تناول موانع الحمل يزيد بنسبة 30-50 مرة. لذلك ، يقترح بعض المؤلفين فحص وجود طفرة ليدن لدى جميع النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الهرمونية أو على وشك تناولها.

طفرة ليدن والجراحة

طفرة ليدن والخصوبة

أظهرت دراسة حديثة (Lancet 2001 أكتوبر 13 ؛ 358 (9289): 1238-9) أنه في حاملي طفرة لايدن ، فإن معدل نجاح عمليات نقل الأجنة باستخدام أطفال الأنابيب (في "التلقيح الاصطناعي" بالروسية) أعلى بحوالي مرتين من المرضى. الذين ليسوا حاملين لهذه الطفرة. تشير هذه البيانات المثيرة للاهتمام إلى أنه على الرغم من زيادة احتمالية حدوث مضاعفات ، فإن خصوبة المرضى الذين يعانون من طفرة لايدن (احتمالية الحمل في كل دورة) قد تكون أعلى. قد يكون هذا أحد التفسيرات لسبب انتشار هذه الطفرة على نطاق واسع بين السكان بعد ظهورها منذ حوالي 20000 عام. قد يكون تجلط الأوعية الدموية الفعال في موقع الانغراس شرطًا مهمًا لنجاح المراحل الأولى من التفاعل بين الجنين والغشاء المخاطي للرحم. بالمناسبة ، هذا هو السبب في عدم التوصية بتخثر الدم المفرط في أيام نقل الأجنة وفي الأيام المتوقعة للزرع في علاج الاضطرابات التناسلية المرتبطة بتجلط الدم.

تحور جين البروثرومبين G20210A

تتميز طفرة جين البروثرومبين G20210A باستبدال نيوكليوتيد الجوانين بالنيوكليوتيدات الأدينين في الموضع 20210. تم اكتشاف الطفرة بواسطة مجموعة أبحاث لايدن للتجلط في عام 1996. ومن سمات هذه الطفرة أن بديل النيوكليوتيدات يقع في 3. تسلسل الجين الذي لم تتم ترجمته). هذا يعني أن تسلسل النوكليوتيدات للمنطقة المتغيرة لا يشارك في ترميز تسلسل الأحماض الأمينية لجين البروثرومبين. لذلك ، لا التغيرات الكيميائيةلا يحدث البروثرومبين نفسه في وجود هذه الطفرة. في وجود هذه الطفرة ، تم العثور على كميات متزايدة من البروثرومبين الطبيعي كيميائيًا. يمكن أن يكون مستوى البروثرومبين أعلى من المعدل الطبيعي بمقدار مرة ونصف إلى مرتين.

تعد حالات التهاب الوريد الخثاري (متلازمة الفوسفوليبيد ، فرط الهوموسيستين في الدم ، الطفرات في MTHFR ، العامل الخامس وجينات البروثرومبين) أحد الأسباب المهمة للإجهاض وقصور الجنين. خارج فترة الحمل ، يمكن أن تسبب هذه الحالات مضاعفات التخثر من موانع الحمل الهرمونية والجراحة. نوصي بإجراء الاختبارات الجينية الجزيئية في الحالات التالية:

· في وجود محطتين أو أكثر في نمو الجنين في المراحل الأولى من الحمل ؛

· في حالة وجود مضاعفات خطيرة للحمل في الماضي (أشكال حادة من التسمم المتأخر ، موت الجنين داخل الرحم ، تأخر نمو الجنين) ؛

· في وجود أقارب يعانون من مضاعفات الجلطة دون سن الخمسين (تجلط الأوردة العميقة ، الانسداد الرئوي ، السكتة الدماغية ، احتشاء عضلة القلب ، الموت المفاجئ) ؛

· مع عدة محاولات فاشلة لأطفال الأنابيب ؛

· عند الكشف عن زيادة في مستوى الأجسام المضادة للفوسفوليبيد و / أو زيادة في مستوى الهوموسيستين ؛

· عند التخطيط لعمليات أمراض النساء.

· عند التخطيط لمنع الحمل الهرموني.